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免疫抑制剂治疗自身免疫病的效益与风险
免疫抑制剂是目前自身免疫病诱导和维持治疗重要的一大类药物.文章从临床角度详细分析各种免疫抑制剂的内在区别,以帮助临床医生认识和掌握免疫抑制剂的作用要点、用法及如何避免不良反应.
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自身免疫病和非自身免疫病患者巨细胞病毒抗原血症检测及抗病毒治疗后复检观察
目的 分析自身免疫病和非自身免疫病患者巨细胞病毒(CMV)抗原血症检测及抗病毒治疗后复检结果.方法 回顾性分析2008年5月至2012年2月北京协和医院门诊及住院疑似CMV感染的5325例患者的6471份外周血 CMVpp65抗原检测资料.外周血白细胞内CMVpp65抗原检测采用Brite试剂盒和间接免疫荧光法,阳性定义为CMV活动性感染.结果 CMVpp65抗原血症阳性共948份,阳性率为14.6％ (948/6471).13种自身免疫病患者CMV抗原血症平均阳性率为34.9％ (670/1922),其中系统性红斑狼疮高达52.4％ (551/1052)；与CMV感染可能相关的12种非自身免疫病患者CMV抗原血症平均阳性率仅为6.1％( 144/2367),但其中呼吸衰竭或急性肾衰竭、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和肾移植术后3个高危病种的CMV抗原血症平均阳性率为17.3％(27/156).CMV抗原血症阳性经抗病毒治疗后进行1次及以上复查的患者共189例,64例(33.9％)阴转.结论 自身免疫病患者已取代AIDS和肾移植术后等传统免疫抑制患者,成为CMV活动性感染的高危人群；抗病毒治疗后复检CMV抗原血症阴转率较低.
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两种预处理方案在自体造血干细胞移植治疗自身免疫性疾病中的前瞻随机性研究
目的 探讨含/不含全身照射(TBI)作为预处理方案在自体外周血干细胞移植(APBSCT)治疗自身免疫性疾病中的造血重建、免疫重建、疗效和并发症等方面的差异.方法 自1999-2006年6月,共有32例严重的自身免疫性疾病患者接受了APBSCT.其中女性27例、男性5例,中位年龄29岁(15～49岁).所有患者均采用环磷酰胺(CTX)+粒细胞集落刺激因子(rhGCSF)方案动员,采集物均应用CliniMACS细胞分选仪分选CD34+细胞.21例患者预处理方案采用CTX+TBI,11例采用CTX+抗胸腺细胞球蛋白(ATG).结果 两组的造血重建CTX+TBI组粒细胞植入中位时间为11 d,CTX+ATG组为9 d,组间比较差异有统计学意义(P=0.003),两组血小板植入的中位时间分别为13 d和8 d,组间比较P=0.001;移植后12个月时两组患者淋巴细胞各亚群均已恢复,但CD4/CD8比值仍倒置,各亚群水平两组间差异均无统计学意义;所有患者随访12个月以上,CTX+TBI组有3例(14.3%)复发,CTX+ATG组有2例(18.2%)复发,其余患者病情稳定;移植期间CTX+TBI组细菌感染发生率为5/21(23.8%),病毒感染1例(4.8%),放射性腮腺炎4/21(19%),CTX+ATG组细菌感染发生率为2/11(18.2%),病毒感染2例(18.2%),血清病反应3/12(25%).两组患者感染均在抗生素或抗病毒治疗后很快得到控制,均无因血小板减少引起致命的出血并发症.两组患者在随访时间内均未出现肺间质纤维化、白内障等远期并发症.结论 含TBI的预处理方案在造血重建上迟于不含TBI的方案,但CTX+TBI的耐受性好,疗效上两者无明显差异,在免疫重建方面差别不明显.
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原发性胆汁性肝硬化患者外周血T细胞microRNA表达谱变化
目的 观察原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者外周血T细胞中微小RNA( microRNA,miRNA)表达谱的变化.方法 选取20例PBC患者,收集同期20份健康人外周血作对照.应用芯片技术筛选PBC患者外周血T细胞中表达差异的miRNA,并用实时定量PCR进行验证.结果 与健康对照组相比,PBC患者外周血T细胞中有25个miRNA表达失调,其中有23个下调,仅有2个上调(均P＜0.05).定量PCR显示,miR-346、miR-17-5p、miR-20a和miR-let-7b表达显著低于健康对照,而miR-451和miR-129表达显著高于健康对照,与芯片结果一致.结论 PBC患者外周血T细胞miRNA表达与健康对照比较存在差异,这些异常表达的miRNA可能参与PBC的发病.
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SOX13抗体对成人隐匿性自身免疫糖尿病的诊断意义
目的探讨SOX13抗体(SOX13-Ab)对成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)的诊断价值.方法 328例隐匿起病糖尿病患者根据谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)和羧基肽酶H抗体(CPH-Ab)阳性与否分为自身免疫(GAD-Ab和/或CPH-Ab阳性,130例)和非自身免疫糖尿病(GAD-Ab和CPH-Ab均阴性,198例)两个亚组,分析SOX13-Ab在隐匿起病组及不同亚组中的分布规律.以筛查出的SOX13-Ab单一阳性患者为病例组,以GAD-Ab、CPH-Ab单一阳性和抗体阴性患者为对照组,比较4组临床特征,分析SOX13-Ab对隐匿起病糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响.结果①隐匿起病组、自身免疫与非自身免疫两亚组中SOX13-Ab阳性率均显著高于正常对照组(10.4% vs. 2.5%,13.1% vs. 2.5%,8.6% vs. 2.5%;均P＜0.05); 34例SOX13-Ab阳性患者中, CPH-Ab(+)/ SOX13-Ab(+)双阳性者13例(4.0%),GAD-Ab(+)/SOX13-Ab(+)双阳性者2例(0.6%),两者差异有统计学意义(P＝0.007);②SOX13-Ab分布峰值处于病程16至20年;③SOX13-Ab阳性患者临床特征(包括血糖代谢异常程度、代谢综合佂患病率等)与抗体阴性患者间差异无统计学意义(P＞0.05);④SOX13-Ab单一阳性与抗体阴性患者间C肽差异无统计学意义(P＞0.05).结论①SOX13-Ab检测可以提高诊断LADA的敏感性;②SOX13-Ab阳性患者具有病程长、临床表现多样等特点.
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内质网在细胞凋亡中的作用
凋亡是所有多细胞组织的重要的基本功能.凋亡发生的生物化学和形态变化在从线虫到人类的不同种属间高度保守[1],对于胚胎发育和正常细胞稳态的维持有非常重要的意义.现已证明细胞凋亡功能的丧失可以促进肿瘤和自身免疫疾病的发生;而凋亡过度又可以引发退行性改变,如免疫缺陷和神经系统退行性疾病等[1, 2].所以凋亡过程的正确调控对机体具有极其重要的意义.
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多囊卵巢综合征与甲状腺疾病关系的研究进展
多囊卵巢综合征（ PCOS）是一种以高雄激素血症、排卵障碍以及多囊卵巢为特征的改变，又称Stein－Leventhal 综合征，与肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常有关，伴随着糖耐量受损、2型糖尿病、代谢紊乱的高发生率［1］，其在青春期及育龄期女性的发生率较高，约为10％左右。目前考虑PCOS病因主要有黄体生成素（ LH）分泌异常、卵巢17－羟化酶失调、遗传、环境因素等，其发病机制仍有争议。 Petrikova等［2］曾认为卵巢是一个易受免疫攻击的器官，可表现为卵巢早衰（ POF）也可表现为PCOS，而甲状腺疾病也是一种自身免疫疾病，常表现为甲亢及甲减。两者之间有无共同性、有无关联引起了广泛研究。 Gleicher等［3］年提出一种观点：PCOS和POF是卵巢衰老过程中的两个相反的极端，几乎类似于甲状腺的甲亢和甲减。近来学者们普遍认为甲状腺与PCOS关系密切，并为此也做了大量研究。本文侧重于概括近年来与此相关的研究进展，主要包括PCOS与Graves病、PCOS与甲状腺功能减退、PCOS与亚临床甲状腺功能减退、PCOS与自身免疫性甲状腺炎（ AIT）。
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我国大陆人群HLA新等位基因发现的现状及应注意的问题
人类对白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)系统的发现、认识与应用已近半个世纪,对该系统的不断深入揭示,已极大地推动和改观了基础免疫学、器官移植、骨髓库\脐血库人类遗传学、法医学、肿瘤免疫学、肿瘤疫苗学、自身免疫疾病和传染性疾病遗传易感性等诸多学科的落后局面[1].
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我国基因治疗的研究前景与战略重点
基因治疗（gene therapy）是一种将外源性遗传物质导入目的器官、组织或细胞，并显示出相应的生物学效应，从而达到防治疾病目的的技术和方法。基因治疗不仅适用于单基因缺陷的遗传性疾病，同样适用于恶性肿瘤、心脑血管疾病、自身免疫疾病、神经内分泌系统疾病等多基因疾病以及艾滋病等重大传染性疾病的防治。与以往已有的人类疾病治疗方法不同的是，基因治疗从其诞生之日起，就受到人们的极大关注。其原因一方面是因为基因治疗能从根本上治愈一些现有的常规疗法所不能治愈的疾病，如某些遗传性疾病；另一方面是因为其临床应用的伦理学和安全性受到争议和重视。
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成人隐匿性自身免疫糖尿病患者HLA-Ⅱ类易感等位基因及基因型的鉴定
目的 鉴定中国汉族成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)患者人类白细胞抗原(HLA)-DRB1、DQA1与DQB1易感等位基因及基因型.方法 采用PCR直接测序法(PCR-SBT),对1999至2015年主要来自湖南汉族地区652例LADA患者和1 181名健康对照的HLA-DRB1、DQA1与DQB1位点进行高分辨基因分型.分析比较LADA患者与健康对照组的基因频率.结果 中国汉族LADA患者HLA-DQA1易感等位基因为DQA1* 03(OR=1.23,Pc =0.028);DQB1易感等位基因有4种,分别为DQB1* 0201(OR=2.24,Pc＜0.001)、DQB1* 0303(OR=1.30,Pc=0.030)、DQB1*0304(OR=10.23,Pc =0.004) 、DQB1* 0401(OR=1.94,Pc ＜0.001);DRB1易感等位基因有3种,分别为DRB1*0301 (OR =2.10,Pc ＜0.001)、DRB1*0405(OR=1.89,Pc ＜0.001)与DRB1* 0901(OR=1.36,Pc =0.008). LADA患者HLA-Ⅱ类易感基因型分别为DQA1* 03/05(OR=1.81,Pc =0.007)、DQB1* 0201/0201(OR=5.74,Pc＜0.001)、DQB1*0201/0303(OR=2.58,Pc=0.010)、DRB1*0301/0901 (OR =3.43,Pc =0.028)与DRB1* 0901/0901(OR=1.82,Pc=0.021).中国汉族与高加索人LADA比较,DQB1* 0201、DRB1* 0301为两者共有易感等位基因.而DQA1* 03 、DQB1* 0303、DQB1*0304、DQB1*0401 、DRB1*0405与DRB1* 0901为中国汉族特异性易感等位基因.结论 中国LADA患者易感等位基因为DQA1* 03、DQB1*0201、DQB1* 0303、DQB1*0304、DQB1*0401、DRB1* 0301 、DRB1* 0405与DRB1* 0901;易感基因型为DQA1* 03/05、DQB1* 0201/0201、DQB1*0201/0303 、DRB1* 0301/0901与DRB1* 0901/0901.
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自身抗体相关性先天性心脏传导阻滞研究进展
自身抗体相关性先天性心脏传导阻滞（ACHB）是抗SSA/Ro抗体和抗SSB/La抗体阳性母亲在妊娠过程中通过胎盘将抗体输送给胎儿，干扰胎儿心脏传导所致的一类疾病，大多以Ⅲ度房室传导阻滞为初表现。该病在抗SSA/Ro抗体阳性的患者初次妊娠的发生率为2%，而再次妊娠的发生率为12%～20%。房室传导是心脏电生理与机械活动的基础，房室传导阻滞是指冲动从心房传导至心室的过程中出现异常延迟或不能抵达心室，严重程度取决于心室率的快慢。ACHB的发病率低，而一旦发展为Ⅲ度房室传导阻滞则预后不佳。综述该病的发病机制、危险因素、诊断方法、产前干预及预后等，为该病早期诊疗及改善预后等方面提供临床依据。
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卵巢早衰的病因学研究进展
卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）主要是指妇女在40岁以前发生卵巢功能的衰退，其导致的生育力丧失及低雌激素水平已经成为影响夫妇健康生活的两大威胁，近年来更有年轻化的趋势。POF的病因复杂，临床异质性高，主要包括遗传学因素、免疫学因素、医源性因素及代谢、环境、感染等因素。现就此方面进行综述，为进一步了解POF的发生、治疗及预防提供帮助。
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大补阴丸对空肠弯曲杆菌致敏小鼠的免疫调节作用
近年临床报道中医滋补肾阴的经典名方大补阴丸,在治疗系统性红斑狼疮[1]、糖尿病[2]等自身免疫疾病方面疗效肯定,且无雷公藤等药物的不良反应.肝炎也是一种自身免疫性疾病,大补阴丸对肝炎的作用至今尚无临床报道.本实验通过病理切片、细胞培养、酶联免疫吸附实验等技术观察了大补阴丸水提物对空肠弯曲杆菌CJ-S131致敏小鼠的免疫调节作用,为大补阴丸在治疗肝炎等自身免疫疾病方面的应用提供理论依据.
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cGAS-STING信号通路和疾病
在宿主抵抗病毒感染和细菌入侵的过程中,cGAS-STING通路发挥着重要作用.在这一过程中胞质游离DNA作为危险信号被DNA感受器环GMP-AMP合酶(cGAS)所识别.cGAS可识别双链DNA,催化三磷酸腺苷(ATP)和三磷酸鸟苷(GTP)合成非经典环二核苷酸2'5'-cGAMP.其下游的干扰素刺激基因(STING)作为衔接分子,既可直接识别细菌产生的第二信使——环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP),也可作为信号受体,识别cGAS感受胞质DNA产生的cGAMP;随后激活下游信号,促进Ⅰ型干扰素和其他细胞因子的产生,从而产生相应的免疫应答.不仅外源细菌或病毒DNA,自身胞质DNA的异常沉积也会激活该通路,从而导致自身炎症和自身免疫疾病.后续研究发现,这一通路在肿瘤放射治疗和化学治疗中同样发挥重要作用,通过激活cGAS-STING通路产生或增强对肿瘤的治疗.研究结果表明,特异性干扰cGAS-STING通路的激活可能对肿瘤、感染、免疫疾病的治疗提供依据.对cGAS-STING通路激活机制及其与疾病治疗的关系作了全面概述,并对cGAS-STING通路的调节作了详细介绍.
关键词： cGAS-STING通路 调节 肿瘤治疗 自身免疫疾病 -
自身免疫性胰腺炎的诊治现状
作为慢性胰腺炎的一种特殊类型，自身免疫性胰腺炎（ AIP ）正在逐渐被人们认识。2001年学者们发现AIP患者血清IgG4含量明显增高，2％的慢性胰腺炎为1型AIP；1型AIP被认为是一种与IgG4相关的全身性疾病。至今有一些与1型AIP相关的自身免疫性抗原被鉴定，但IgG4在此病中的作用是肯定的，因为发病机制的不准确性，AIP的诊治不容乐观。
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自身免疫性糖尿病胰岛炎核素显像研究进展
自身免疫性胰岛炎的早期诊断有助于糖尿病的正确分型和治疗.胰岛自身抗体检测受敏感性和特异性所局限.国外以多种参与自身免疫的生物分子作为标记物,对胰岛炎核素显像技术进行了长期研究,其中核素标记的白介素(IL)2曾有效应用于人体研究,但限于显像效果等原因,迄今仍未能应用于临床.随着免疫分子生物学的发展以及单光子放射计算机断层摄影(SPECT)-CT、SPECT-磁共振成像(MRI)、数字图像融合等技术的广泛应用,胰岛炎影像学诊断技术可望得到进一步的发展.
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免疫相关性全血细胞减少症患者外周血淋巴细胞端粒长度研究
目的 检测免疫相关性全血细胞减少症(IRP)患者外周血CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD19+淋巴细胞及骨髓CD34+细胞端粒长度变化并分析其与病情严重程度的关系.方法 以40例初治IRP患者为研究对象,应用免疫磁珠方法分选外周血CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T淋巴细胞,CD19+B淋巴细胞及骨髓CD34+细胞,以流式细胞术-荧光原位杂交技术检测端粒相对长度,并分析端粒长度与IRP患者病情严重程度的相关性.结果 初治IRP患者外周血CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T淋巴细胞端粒相对长度分别为(27.754±16.323)％、(7.526±3.745)％、(25.854±14.789)％,与健康志愿者的(54.555± 19.782)％、(12.096±2.805)％、(38.367±4.626)％比较明显缩短(P＜0.05);IRP患者外周血CD19+B淋巴细胞端粒相对长度为(22.136±16.142)％,与健康志愿者的(42.846±16.353)％比较亦明显缩短(P＜0.01);IRP患者骨髓CD34+细胞端粒相对长度为(22.528±21.601)％,与健康志愿者的(23.936±19.822)％比较差异无统计学意义(P＞0.05).B淋巴细胞端粒相对长度与外周血白细胞计数呈正相关(r=0.706,P=0.015),而与临床表现积分呈负相关(r=-0.613,P=0.045),与治疗效果呈正相关(r=0.775,P=0.005).结论 初治IRP患者存在CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T淋巴细胞及CD19+B淋巴细胞端粒长度的缩短,且与IRP病情严重程度相关;骨髓CD34+细胞端粒长度无明显异常.该结果提示IRP为一种后天获得性自身免疫性疾病.
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免疫相关性全血细胞减少患者树突细胞表面分子CD80、CD86的表达及其临床意义
目的 研究免疫相关性全血细胞减少(IRP)患者树突细胞(DC)的功能,探讨DC在IRP发病中的作用.方法 应用流式细胞术检测65例IRP患者及17名健康对照者外周血髓系树突细胞(mDC,Lin-HLA-DR+ CD11c+细胞)、浆细胞样树突细胞(pDC,Lin-HLA-DR+ CD123+细胞)表面共刺激分子CD80、CD86的表达水平.结果 IRP初治组(37例)、恢复组(28例)pDC表面CD86表达分别为(82.47±13.17)％、(60.08±14.29)％,均明显高于正常对照组[(47.95±18.59)％](P值均＜0.05),初治组明显高于恢复组(P＜0.05).初治组pDC表面CD80表达[(6.31±4.49)％]明显高于恢复组[(3.09±2.93)％]和正常对照组[(2.33±2.25)％](P值均＜0.05).初治组mDC表面CD86表达[(97.06±4.82)％]明显高于正常对照组[(91.35±12.20)％](P＜0.05).初治组、恢复组mDC表面CD80表达分别为(6.20±5.44)％、(3.97±3.24)％,均明显高于正常对照组[(1.86±1.73)％](P值均＜0.05).IRP组pDC表面CD86表达水平与Th1/Th2呈负相关(r=-0.733,P＜0.05),与骨髓单个核细胞膜表面抗体阳性率及CD5+B细胞数量均呈正相关(r分别为0.283、0.436,P值均＜0.05),与血红蛋白、血小板、白细胞水平均呈负相关(r分别为-0.539、-0.519、-0.567,P值均＜0.05)；CD80表达水平与血红蛋白、血小板呈负相关(r分别为-0.431、0.464,P值均＜0.05).结论 IRP患者外周血pDC功能增强,可能与IRP发病有关.
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CD4+CD25high调节T细胞及FOXP3基因在慢性移植物抗宿主病患者外周血中的表达及意义
移植物抗宿主病(GVHD)是异基因造血干细胞移植后常见的并发症和主要致死原因之一,目前治疗GVHD的主要药物是非特异性免疫抑制剂,不良反应较大[1].CD4+CD25+调节T细胞是一群免疫调节(抑制)细胞,在自身免疫疾病和肿瘤免疫中均发挥着重要作用[2,3].
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造血干细胞移植治疗自身免疫疾病研究进展
自身免疫疾病约累及5%的人群[1],常规的免疫抑制或免疫调节治疗已使多数患者的生存期延长,生活质量得到改善.基于对自身免疫疾病动物模型的实验研究以及造血干细胞移植(HSCT)治疗合并自身免疫疾病的恶性血液病的疗效,HSCT将成为自身免疫疾病治疗的一条新途径[2].
