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调节内耳发育和耳蜗细胞增殖的分子生物学机制
本文介绍了近年来对脊椎动物内耳的发育分化及毛细胞增殖现象的研究状况,并进一步阐述了目前已较为公认的四种调节内耳发育和耳蜗细胞增殖的分子生物学机制,为寻找因机械性损伤和/或耳毒性药物引起听毛细胞受损所致的听力障碍的治疗方法,以及应用分子生物学技术从基因水平进行干预和治疗提供了一定的理论基础。
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213碱性成纤维细胞生长因子在内耳的生物学作用
碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)是多种细胞的促分裂剂,具有广泛的生理功能.bFGF对耳毒性药物或噪声引起的耳蜗毛细胞损伤具有保护作用,还能促进内耳损伤神经元的修复.本文就bFGF的生化特性及作用机制,在内耳中的分布,以及在内耳发育、毛细胞再生等方面的作用加以综述.
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Ngn2和Math6在小鼠内耳不同时期表达的初步研究
目的 研究neurogenin2(ngn2)和math6在不同时期小鼠内耳的表达变化,并初步探讨其对螺旋神经元发育的调控作用.方法 本实验选取不同时期健康的BALB/c小鼠,以E12.5、E13.5、E14.5、E17.5、P1、P7和成年为观察时间点,应用real-time PCR、免疫组织化学方法检测ngn2、math6在耳蜗中mRNA和蛋白的表达.结果 (1)real-time PCR结果提示ngn2在E12.5d呈高表达,随后在E13.5d表达量下调,直至成年呈低水平表达;math6在E12.5-P1都呈较高水平表达,其中在P1达到高峰,随后于P7至成年表达量下调.(2)免疫组织化学结果提示,在E13.5、E14.5和P1,ngn2和math6在螺旋神经节处(或螺旋神经元细胞核处)有不同程度的阳性表达;在成年期,math6在细胞核有弱表达,但ngn2几乎不表达,各组间差异有统计学意义(P<0.05).结论 (1)ngn2在E12.5d表达呈高峰,提示其在有增殖能力的神经祖细胞中起作用;math6在E12.5d-P1呈高表达,提示其在神经祖细胞的增殖以及分化中其起重要作用;(2)ngn2和math6在耳蜗中表达的空间和时间模式的重叠和差异,提示它们在调控通路中可能受到共同的分子调控.
关键词: bHLH neurogenin2 math6 螺旋神经节 内耳发育 -
SOX10基因在内耳发育中的作用
SOX10基因(性别决定区盒基因,SRY-box 10)是调控神经嵴发育的关键转录因子.人类SOX10基因突变会导致神经嵴性疾病,如以耳聋及色素异常为主要表型的Waardenburg综合征.近年来发现SOX10在内耳发育早期即广泛表达于耳板及耳囊,且其突变可导致不同程度内耳畸形.本文重点讨论SOX10基因在内耳发育时期的动态表达,及其在内耳发育中的重要作用.
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内耳畸形与相关基因突变研究进展
在不同胚胎发育阶段内耳发育异常可导致不同类型的内耳畸形.内耳畸形和多种因素有关,其中遗传因素被认为是重要的因素.随着基因检查技术和影像技术的发展,越来越多的内耳畸形及相关基因被发现.本文总结近二十年来发现的内耳畸形相关致病基因,从临床分类方法,内耳发育过程和临床表现角度来综述内耳畸形与相关致病基因关系.
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Mondini内耳畸形伴发耳硬化症误诊误治
耳科临床经常遇到一些原因不明的感音神经性聋或混合性聋患者,其中部分病例是先天性内耳发育不全所致,由于胚胎发育不同阶段,受遗传素质,基因突变或其它因素的影响,致内耳发育停顿或变异,其形式多样,患者听力损失及伴发症状亦有较大区别,常给诊断与治疗带来困难,影像诊断技术的发展,为我们认识这类疾病提供了有利条件.本例为Mondini先天性内耳畸形伴发耳硬化症,国内尚无报道.
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基因敲除技术研究内耳发育
认识内耳发育需要知道基因表达在时间和空间上的模式和基因产物的功能.在过去十年中听力的研究非常得益于人类和鼠的基因研究.不同的策略已被用来识别内耳中表达的不同基因:包括CochleacDNA library;序列分析小鼠耳蜗候选基因RT-PCR技术;从内耳起源组织细胞微阵列分析;基因敲除技术等.
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维甲酸在内耳发育中的作用及其机制
感音神经性耳聋患者在临床上多见,约占总人口的10%.主要是因为衰老、噪声、耳毒性药物、外伤、感染、肿瘤、遗传、免疫等体内外因素所致,且哺乳动物耳蜗毛细胞破坏后再生能力有限,常引起不可逆性的听力下降,治疗困难.随着内耳发育机制研究的深入和干细胞组织工程技术的逐渐成熟,科学家们发现许多因子,如EGF、FGF、TGF-α、甲状腺素等在内耳毛细胞、支持细胞的分化、成熟、再生中起作用,试图通过加入这些活性因子促进毛细胞再生,或诱导干细胞分化为毛细胞来治疗感音神经性耳聋.
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先天性小耳畸形矫正手术配合
先天性小耳畸形综合征患者的病变主要累及第一二腮弓起源的结构,表现为各种形态的耳廓异常和耳道闭锁或耳甲腔与外耳道狭窄,鼓膜缺如,听小骨形态异常,粘连甚至融合或中断,乳突为气化型或板障型,而内耳发育很少受累.其治疗主要是手术修复,即施行全耳廓再造听力重建术,护理配合有其独特性,现总结如下.
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miRNA突变与非综合征型感觉神经性耳聋
miRNAs足一类小的非编码RNA,他们能通过降解靶mRNA或者抑制靶mRNA翻译而起到负调控基因表达的作用,在细胞的增殖、分化、凋亡以及个体发育过程中起重要作用.miRNAs功能异常与多种疾病相关,但以往的研究热点一直集中在miRNAs功能异常与肿瘤发生的关系上.近几年的研究发现,miR-NA-183家族(包括miRNA-96、miRNA-182、miRNA-183)在内耳发育中起重要作用,其中miR-NA-96结构和数量的异常均可导致非综合征型感觉神经性耳聋( non-syndromic sensorineural hearing loss,NSHL),这些研究成果不仅为NSHL的发生提供了一种新的分子解释,同时为治疗耳聋提供了可能的方法.
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cAxin2参与鸡胚内耳早期发育
目的:观察 Wnt 家族负调节因子 cAxin2在鸡胚内耳早期发育中的表达方式。方法制备 cAxin2的探针,并用地高辛 RNA 标记盒(Roche)标记。将受精白来亨鸡蛋孵化,按 Hamburger 和 Humilton(1951)标准分期,宰杀HH11-28各期鸡胚并固定,全胚胎原位杂交。挑选合适鸡胚并用震动切片机切片。结果鸡的等位基因 cAxin2的表达始于 HH-14+期发育内耳的耳杯中,并在内耳的形成及进一步耳囊的分化过程中显示了一个动态的表达方式。结论cAxin2参与鸡胚内耳发育。
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生长因子在内耳发育中的作用
生长因子(growth factor,GF)是体内一种与细胞生长、分化、胚胎发育、炎症及组织修复有关的多肽,它可由体内许多细胞产生,与细胞表面受体结合终导致细胞内RNA和蛋白质合成方式的改变,具有重要的生理、病理及治疗作用.本文就GF在内耳发育中的作用作一综述.
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cAxin2调控鸡胚内耳早期发育
目的:探讨Wnt家族副调节因子cAxin2对鸡胚内耳早期发育的调控机制.方法:采用增强的绿荧光蛋白、cAxin2和短发夹RNA构建了一个带EGFP的干扰质粒,通过活体电穿孔技术转染在耳囊中,用原位杂交技术检测基因cAxin2、cPax2 (Paired Box2)及cBMP4(Bone Morphogenetic Protein 4)在转染后耳囊中的表达.结果:转染侧耳囊显示cAxin2的表达被短发夹RNA抑制,cPax2被下调而cBMP4被上调,并能看到一个异常增大的耳囊.结论:cAxin2是一个内耳发育过程中非常重要的调控基因.
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Wnt信号通路与内耳发育调控
生物体细胞中有多条细胞信号通路,这些信号通路在生物的胚胎发育、器官形成、物质和能量代谢中起着关键作用.Wnt信号途径是一类进化上相对保守,在许多动物机体中(包括蝇类、虫类、鱼类、蛙类、小鼠及人类)对控制胚胎发育有重要作用的信号传导途径.目前研究显示,Wnt信号途径参与哺乳动物内耳发育过程,在内耳细胞的分化、特化方面作用突出.本文就Wnt信号途径参与内耳发育的调控机制及临床应用进行综述.
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BMP/Smad信号通路对内耳发育影响的研究进展
哺乳动物内耳结构相当复杂,包含壶腹嵴、囊斑和Corti器三类结构和功能不同的感受器,壶腹嵴和囊斑分别感受角加速度和直线加速度,Corti器感受声音.其精细的三维结构是如何发育形成并与其功能相适应的,目前不完全清楚.从听板到听囊到内耳发育成熟,是一个极其复杂的过程,包括外形的形成,感觉上皮的分化等.在发育过程中,有多达几十种基因参与,它们在时间、空间上精细、准确地差异表达,并以此决定各感觉器官、感觉上皮的分化发育方向.转化生长因子β( transforming growth factor-β,TGF-β)家族成员骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)及其下游调节基因Smads就是这样的基因.BMPs在内耳发育的相当早的时期--听板即有表达,参与内耳发育的调控.现就相关方面的研究进展综述如下.
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小鼠内耳发育的分子生物学研究进展
听基板至听泡再发育成成熟内耳的过程是一个极其复杂的过程,包括外胚层上皮的引导,听囊的初步形成和改建,感觉上皮、非感觉上皮及神经元细胞的分化等过程,终形成精细的迷路.其间多种基因的时间、空间表达精细、准确地控制调节着这一过程.这些基因通过编码转录因子、生长因子、分泌因子或受体蛋白等重要的生物分子,以不同的机制对内耳发育起重要作用.
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先天性内耳畸形的MSCT和MRI表现
先天性内耳畸形是胚胎发育期间因基因突变、缺失或其它遗传因素,以及母亲妊娠期间病毒(细菌、螺旋体)感染、药物(氨基糖苷类、反应停)、理化因素(如X射线)等非遗传因素导致的内耳发育停止或变异.临床电测听检查提示患耳为不同程度的感音神经性耳聋(sensorineural hearing loss,SNHL),合并外、中耳畸形时表现为混合性聋.先天性内耳畸形是儿童SNHL的主要病因[1],其群体发病率约为1/2000~1/6000 [2].
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碱性成纤维细胞生长因子在内耳的生物学作用
碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)是由155个氨基酸组成的多肽,很多文献表明bFGF能刺激多种组织细胞的增殖、分化,且对多种组织细胞的损伤修复有促进作用.bFGF对全身脏器的影响如: 中枢神经系统和周围神经系统研究较多,近来bFGF在内耳发育、内耳感觉上皮损伤后修复、再生及其在临床上对感音神经性聋的防治均有报道,表明bFGF在内耳生物学作用中起重要角色.以下就bFGF在内耳发育、内耳感觉上皮损伤后修复再生等方面作用进行综述.
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难忘的德国学习追忆
2003年11月2日,我以兰州大学与德国弗莱堡大学(Freiburg University)联合培养博士研究生的身份前往德国弗莱堡大学完成我的"内耳发育"相关博士论文课题研究.可以说此次德国之行,不仅超额完成了我的学习和研究计划,而且从指导我的教授以及我们科研团队的同行们身上所学到的严谨细致、认真执着的工作作风给我以后的工作产生了深刻的影响.1年3个月在德国的学习和生活,收获颇丰,有感而发,以期在此和大家分享.