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羟基喜树碱与LDF方案联用治疗非小细胞肺癌的临床观察
肺癌在我国城市居恶性肿瘤首位,目前还没有有效的普查方法,非小细胞肺癌占肺癌病例数的70%~80%,很多人确诊时已属中晚期,化疗为常用的治疗方法,迄今,非小细胞肺癌的疗效尚不满意.羟基喜树碱(hydroxy camptothecine,HCPT)是喜树中提取的抗癌新药,可选择性地抑制拓扑异构酶Ⅰ(Topo Ⅰ),干扰DNA的复制.自1999年11月以来,我们将羟基喜树碱与LDF(亚叶酸钙+顺铂+5-氟尿嘧啶)方案联用治疗中晚期非小细胞肺癌,现将临床观察报告如下.
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拓扑替康联合阿糖胞苷治疗慢性粒细胞白血病急性变
拓扑替康是一种新一代的广谱抗肿瘤药物,是细胞核内拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂,目前已被用于多种实体瘤的治疗[1,2]但用于白血病,尤其是慢性白血病急性变的治疗报道较少,仍处于探讨之中.现将1例慢性白血病急性变患者应用拓扑替康联合阿糖胞苷治疗情况报告如下.
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拓扑异构酶Ⅱ与头颈肿瘤化疗的研究进展
头颈肿瘤化疗失败的主要原因是多药耐药(MDR),拓扑异构酶Ⅱ(ToP0Ⅱ)表达异常是引起多药耐药的主要机制之一,称为不典型耐药(at-MDR).本文就ToP0 Ⅱ的生物学特性、介导at-MDR的机制及以ToP0 Ⅱ为作用靶点的抗肿瘤药物等方面进行综述.
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拓扑异构酶Ⅰ抑制剂类抗癌药物的研究进展
拓扑异构酶Ⅰ(topoisomerase Ⅰ,Topo Ⅰ)参与DNA复制、转录等过程,是抗癌药研究的重要靶点,其相关药物在临床肿瘤化疗中广泛应用,基于抑制拓扑异构酶Ⅰ的药物设计是新型抗癌药研究的重要策略.喜树碱衍生物仍然是此类药物研究的重点,目前的研究显示,许多非喜树碱结构的化合物也表现出对Topo Ⅰ的抑制作用,成为此类药物研究的新亮点.本文总结基于Topo Ⅰ作用靶点的抗癌药物的作用机制、合成设计及构效关系方面的研究进展,以期为促进相关药物研究提供参考.
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喜树碱类抗肿瘤药物耐药机制的研究进展
以近年来国外有关喜树碱类药物耐药机制的研究成果为依据,总结喜树碱类药物耐药作用常见的3大类机制,并从构效关系的角度进行了初步的探讨.为喜树碱类药物的临床应用与合理药物设计提供一定的参考.
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抗肿瘤新药伊立替康的合成研究
本文报道了抗肿瘤新药伊立替康的合成工艺.以喜树碱为原料合成了关键中间体7-乙基-10-羟基喜树碱(5),再以苄胺为原料经7步反应合成哌啶基哌啶甲酰氯(7),后将两部分连接,制得伊立替康,总收率为21.7%.
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喜树碱药效构象及分子内氢键对抗肿瘤活性的影响
喜树碱类抗肿瘤药物是临床广泛使用的DNA拓扑异构酶Ⅰ(topoisomerase Ⅰ,TopoⅠ)的特异性抑制剂。为从原子水平阐明喜树碱的作用模式,设计结构新颖、活性更高、毒性更低的TopoⅠ抑制剂,本研究采用ab initio方法RHF/3-21G对喜树碱分子构象空间进行了系统研究,并与半经验量化AM1、PM3方法比较,所得构象均采用密度泛函方法B3LYP/6-31G(d)计算单点能,并进行频率检查验证。结果发现,A型构象可形成分子内氢键,较B型构象能量更低,为喜树碱药效构象。喜树碱E环形成分子内氢键,能量约为29.31 kJ/mol,这是该分子发挥药效的结构基础,同时使得它易于受溶剂水影响而裂解,生成无活性的羧酸盐形式。本研究还表明,喜树碱与TopoⅠ-DNA复合物作用,需破坏分子内氢键,能量补偿较大,提示设计更为高效的TopoⅠ抑制剂具有可能性。
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喜树碱构象的量子化学研究及其与晶体结构的比较
喜树碱类抗肿瘤药物是临床广泛使用的经典的作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂.已有的喜树碱构象研究结果彼此并不一致,而采用可靠方法进行构象研究是阐明该药物作用模式的关键一环.本文在分子动力学搜寻喜树碱构象空间的基础上,采用量子化学的半经验AM1、PM3方法和ab initio的RHF/3-21G、RHF/6-31G方法对近似晶体结构构象的分子力学构象进行了系统优化.所得构象均采用密度泛函方法B3LYP/6-31G(d)进行单点能计算,并和喜树碱碘乙酸酯的晶体结构进行了比较.结果表明,ab initio方法得到的构象更接近晶体结构构象,而半经验方法得到的构象接近初始的分子力学构象.abinitio方法研究表明喜树碱E环内酯部分形成分子内氢键,使E环内酯键反应性提高,可与TopoI-DNA共价复合物形成较好的相互作用,同时又使喜树碱易受溶剂水的影响而开环失去活性.
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抗Scl-70抗体检测与临床应用
系统性硬皮病(Systemic scleroderma,SSc)是累及皮肤和内脏的免疫复合物疾病.有不同程度的纤维化、血管病变及炎症性改变,临床常分为肢端硬皮病和弥漫性硬皮病两型[1].抗Scl-70抗体靶抗原为碱性非组蛋白,为DNA局部异构酶Ⅰ亦称拓扑异构酶Ⅰ的降解产物,因初仅在系统性硬化病患者中发现该抗体,且其抗原分子量为70 000,故称抗Scl-70抗体.我们对48例系统性硬皮病患者进行了抗Scl-70抗体的检测,结果报告如下.
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抗肿瘤新药托泊替康
托泊替康(Topotecan,英文商品名为Hycamtin,中文商品名为和美新)是Smithkline Beecham制药公司于1996年在美国上市的半合成抗肿瘤新药,也是世界上第一个作用于拓扑异构酶Ⅰ的抗肿瘤药物.托泊替康是半合成的喜树碱类化合物,化学名为9-二甲氨基喜树碱,分子式为C23H23N3O5·HCL,分子量为457.9.它是在羟基喜树碱化学结构A环的第9个位置上引进了一个稳定的碱基侧链,并在手性碳20的位置上保留了S构象,引入的碱基侧链增加了该化合物的水溶性,减少了E环上具有生物活性的内酯水解,与其它喜树碱类药物相比,具有更强的抗肿瘤活性,而毒副反应较少[1].
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拓扑替康杀伤骨髓增生异常综合征原始细胞的体外和动物实验研究
目的:研究拓扑替康(TPT)在体内外对骨髓增生异常综合征(MDS)细胞株(Mutz-1)细胞的杀伤作用及其机制.方法:用MTT法测定TPT对Mutz-1的生长抑制作用,流式细胞仪检测细胞凋亡率,电镜观察凋亡细胞形态.对荷瘤小鼠用TPT腹腔注射,测量肿瘤大小和动物生存期作为评介TPT的抗肿瘤活性.结果:TPT显著抑制Mutz-1细胞生长,呈剂量依赖性.半数生长抑制值(IC50)为272 ng/L.TPT作用48 h和72 h后细胞凋亡率分别为54.16%±4.29%和72.97%±6.12%,凋亡细胞具有典型的细胞凋亡形态学特征.用TPT治疗后5周内,荷瘤小鼠肿瘤生长速度减慢,显著低于对照组和As2O3治疗组(P<0.05).TPT治疗组小鼠平均生存期7周,而对照组和As2O3组平均生存期为4周(P<0.001).结论:在体外和动物实验中,TPT对MDS细胞株Mutz-1细胞有显著的杀伤作用.
关键词: 骨髓增生异常综合征/药物疗法 拓扑替康 拓扑异构酶Ⅰ 细胞凋亡 -
拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展
拓扑异构酶Ⅰ(topoisomerase, Topo)参与DNA复制、转录、重组、修复等所有关键的细胞核内过程,是抗肿瘤研究的重要靶点,以Topo Ⅰ为靶点的药物在肿瘤化疗中被广泛应用.目前临床使用或处于临床前研究的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂主要分为喜树碱类和非喜树碱类化合物.该文主要介绍了近年来Topo Ⅰ抑制剂研发领域的新进展和发展趋势,并就近年来涌现出的一些新的Topo Ⅰ抑制剂的抗肿瘤活性和药理学特性做一总结.
关键词: 拓扑异构酶Ⅰ 抑制剂 抗肿瘤药物 喜树碱 非喜树碱类拓扑Ⅰ抑制剂 -
伊立替康治疗23例晚期结、直肠癌患者的护理体会
伊立替康(喜树碱-11,irinotecan,CPT-11,商品名艾力)为喜树碱水溶液衍生物,是新型的DNA拓扑异构酶Ⅰ(TOPO Ⅰ)选择性抑制剂,拓扑异构酶Ⅰ是DNA复制延续的关键酶,伊立替康及其活性代谢物SN-38与拓扑异构酶Ⅰ和DNA形成的复合物牢固结合,阻止拓扑异构酶Ⅰ修复DNA缺口,造成DNA不可逆断裂,引起细胞死亡[1].伊立替康的主要毒性反应包括迟发性腹泻、中性粒细胞减少.其它常见不良反应还包括乙碱胆碱能综合征、胃肠道反应、脱发等.
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DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制药--抗肿瘤药喜树碱类衍生物的研究进展
目的: DNA拓扑异构酶Ⅰ是生物体内及其重要的细胞核内酶,参与DNA复制、转录、重组和修复等所有关键的核内过程.该酶已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点.讨论了该酶特异性抑制剂喜树碱类衍生物研究进展.方法: 以近年来国内外发表的论文为基础,介绍拓扑异构酶I结构、功能研究的新成果.系统总结了喜树碱类衍生物的构效关系,依据构效关系介绍了新的结构修饰而得衍生物.结果与结论: 将为新型DNA拓扑异构酶I抑制剂的合理药物设计打下一定的基础.
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1例使用开普拓化疗致严重腹泻患者的护理
开普拓近年在中国应用于成人转移性大肠癌的治疗,其活性成分是盐酸伊立替康三水合物.伊立替康是喜树碱的半合成衍生物,是能特异性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ的抗肿瘤药[1].报道有20%的患者应用此药发生严重腹泻.现将我科近期1例使用开普拓化疗致严重腹泻患者的护理报道如下.
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羟基喜树碱和鬼臼乙叉甙联合治疗鼻咽癌的实验研究
背景与目的:许多研究表明,拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ抑制剂具有互补作用,两者合用有协同作用.本研究探讨拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ抑制剂 [羟基喜树碱 (HCPT)和鬼臼乙叉甙 (VP- 16)]联合治疗鼻咽癌实验研究.方法: MTT法测定 HCPT和 VP- 16单独及联合应用对鼻咽癌细胞株 CNE2的细胞毒作用.建立 CNE2裸鼠移植瘤模型,观察 HCPT和 VP- 16联合应用体内抑制肿瘤生长的作用.结果: HCPT和 VP- 16单独应用对 CNE2具有明显的细胞毒作用,其 IC50分别为( 13.5± 1.2)μ mol/L及( 13.5± 1.0)μ mol/L.在体外实验中,在 HCPT与 VP- 16相同剂量条件下,高浓度合用具有明显的协同作用 (CI< 1).体内实验也表明, 1.5 mg/kg每 2天 1次, HCPT抑瘤率为 13.6%; 10 mg/kg每 2天 1次, VP- 16抑瘤率为 27.3%; VP- 16与 HCPT合用,其抑瘤率为 50%.结论: HCPT+ VP- 16在体内、外可协同抑制鼻咽癌细胞的生长.
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拓扑替康对鼻咽癌体外放射后拓扑异构酶Ⅰ基因mRNA表达水平的变化
[目的]观察拓扑替康对鼻咽癌体外放射后拓扑异构酶Ⅰ基因mRNA表达水平的变化,初步探讨拓扑替康对鼻咽癌体外放射增敏作用的分子水平机制.[方法]应用实时荧光定量RT-PCR技术检测人鼻咽癌高分化细胞系(CNE-1)经照射及照射加拓扑替康(topotecan)后其中拓扑异构酶Ⅰ(topoisomerase Ⅰ,TOPO-Ⅰ)基因mRNA表达水平.[结果]单纯照射组在1、2、3、4、6、8、10Gy剂量下TOPO-Ⅰ基因mRNA水平(copies/μl)分别为152566±1.3、16694±1.1、11770±1.1、2112±1.2、1699±1.3、2.98±1.0、1.69±1.1,较对照组差异具有统计学意义(P<0.01);照射加药组在相同剂量下其mRNA水平(copies/μl)分别为35150±1.1、4578±1.1、2795±1.2、403±1.9、45±2.1、2.87±1.1、1.53±1.0,较对照组差异也具有统计学意义(P<0.01);1、2、3、4、6Gy剂量下,照射加药组较单纯照射组差异具有统计学意义(P<0.05);而8、10 Gy剂量下,该差异无统计学意义(P<0.05).[结论]在低照射剂量下,拓扑替康可能通过降低CNE-Ⅰ细胞中TOPO-Ⅰ基因表达水平来达到放射增敏作用.
关键词: 拓扑替康 放射增敏 荧光定量RT-PCR 拓扑异构酶Ⅰ -
鼻咽癌组织中拓扑异构酶Ⅰ的表达
[目的]探讨鼻咽癌组织中拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)的表达及其意义.[方法]LSAB免疫组化法检测60例鼻咽癌患者鼻咽活检病理切片肿瘤组织中TopoⅠ的表达,并结合肿瘤临床病理特征、预后进行分析.[结果]TopoⅠ在鼻咽癌组织中表达的百分数从0~90%不等,平均50.4%±32.4%,以大于或等于50%的癌细胞表达TopoⅠ为高表达的判断标准,则高表达率为56.7%(34/60).不同性别、年龄组、T分期、N分期、临床分期的肿瘤患者TopoⅠ的表达无显著性差异(P>0.05).生存分析显示,TopoⅠ低表达组患者3年无复发生存率、总生存率高于高表达组(P<0.05).[结论]鼻咽癌组织中存在TopoⅠ的高表达,TopoⅠ阳性的患者预后差,提示应用TopoⅠ抑制剂治疗可能可以改善TopoⅠ高表达患者的预后.
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喜树碱类药物雾化吸人给药治疗肺癌的研究进展
喜树碱(Camptothecin,CPT)为DNA拓扑异构酶Ⅰ(Topo Ⅰ)抑制剂,系由美国化学家Wall ME等[1]从中国特有的珙桐科植物喜树中分离的一种吲哚类生物碱.体外和动物实验表明,CPT类药物具有较强的抗肿瘤作用、较宽的抗瘤谱和较低的毒性.
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喜树碱及其衍生物的研究进展
喜树碱(Camptothecin,CPT)是 1966年从珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata)中提取的一种细胞毒性生物碱.具有明显的抗肿瘤活性,尤其对消化道肿瘤、白血病、膀胱癌等活性更强,但它易引起骨髓抑制、呕吐和血尿等副作用,且其不溶于水又难溶于脂,不便于制成适宜的剂型,进一步限制了它的应用.直到 1985年的研究发现,CPT是拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂,使其又成为抗肿瘤药物研究的热点.通过对 CPT环 7、 9、 10、 11位的结构改造,可得到拓扑替康、伊立替康、勒托替康、羟基喜树碱等抗肿瘤活性更高、毒性更低的喜树碱类衍生物(CPTs).目前,美、德、日、韩等国已先后合成了数百种 CPTs并进行筛选,9-硝基喜树碱等 16种 CPTs已进入临床研究阶段 [1].为提供更多用药信息,本文将近年来有关 CPTs在作用机制、构效关系及剂型开发等方面的研究综述如下.