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N-甲基-D-天冬氨酸受体在神经系统疾病中的作用研究进展
一、概况N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体是一种配体门控型离子通道,通过不同的亚单位组成,与胞内多种蛋白相互作用.NMDA受体主要集中在突触后膜,在神经传递中发挥以下几种作用:(1)NMDA受体的活化与突触长度的长效性变化有关;(2)传入神经纤维的组成与靶向神经元的发生发展有关;(3)参与谷氨酸介导的兴奋性神经毒性.NMDA受体已知的亚单位有7种:NR1,NR2A~D,NR3A~B.亚单位NR1(NMDA receptor subunit 1)在所有功能性NMDA受体通道中普遍存在,是NMDA受体发挥功能所必需的.
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高氧暴露对新生大鼠肺泡巨噬细胞N-甲基-D-天冬氨酸受体表达的影响
氧疗是临床不可缺少的抢救措施,然而新生儿长时间吸入高浓度氧常可引起严重的肺损伤~([1]).N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)过度激活引起的兴奋性神经毒性在急性脑损伤及多种神经系统退行性疾病的发生发展中有重要的作用~([2]).本研究小组前期研究发现,在整体水平上NMDAR的激活在新生大鼠高氧性肺损伤的发展过程中发挥重要作用~([3]).Dickman等~([4])报道大鼠肺泡巨噬细胞存在NMDAR,但高氧暴露是否会影响新生大鼠肺泡巨噬细胞NMDAR的表达罕见报道.因此,本研究旨在探讨高氧暴露对新生大鼠肺泡巨噬细胞NMDAR的影响.
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促红细胞生成素对谷氨酸致培养皮层神经细胞损伤的保护作用
新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephlopathy,HIE)是导致儿童伤残的重要疾病之一.谷氨酸(glutamate,Glu)的大量释放是其神经细胞损伤的主要原因.促红细胞生成素(erythropoitin,EPO)是近年来发现的神经保护因子,具有神经营养、抗凋亡、抗兴奋性氨基酸毒性和抗炎症等作用[1].本实验目的在于观察EPO对Glu兴奋性神经毒性的影响.
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谷氨酸在晕动病发病机制中的作用及相关药物研究
谷氨酸不仅是人和哺乳动物中枢神经系统的基本兴奋性神经递质，也参与外周感觉系统的突触传递。然而，过量谷氨酸引起的谷氨酸受体过度激活导致谷氨酸兴奋性神经毒性。本文对谷氨酸在前庭终器的神经传递和谷氨酸在晕动病中对其的兴奋毒性进行了讨论，并对与谷氨酸神经传递过程相关的抗晕动病药物进行综述。
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人参皂甙Rb3对大鼠海马神经细胞谷氨酸损伤作用及相关机制的研究
目的:利用原代培养的海马神经细胞,研究人参皂甙Rb3对谷氨酸兴奋性神经毒性的保护作用及有关机制.方法:采用原代培养的胚胎大鼠海马神经细胞谷氨酸毒性模型,观察人参皂甙Rb3对神经细胞形态、神经细胞活性、细胞外液中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)的漏出率及总一氧化氮合酶(nitrogen oxide synthase,NOS)、结构型NOS、诱导型NOS活性等的影响.结果:人参皂甙Rb3对神经细胞的谷氨酸毒性损伤具有保护作用,使细胞形态保持完整,活力增加,细胞膜损伤减轻;而且人参皂甙Rb3能增加神经细胞的结构型NOS活性,降低诱导型NOS的活性.结论:人参皂甙Rb3具有抗谷氨酸兴奋性毒性作用,其作用机制可能与降低诱导型NOS活性,增加结构型NOS的活性有关.
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乙体氯氰菊酯对大鼠脑皮质Gln及GSH含量影响
拟除虫菊酯类农药可引起哺乳动物兴奋性神经毒性,可能与谷氨酸(Glu)递质传递紊乱有关,但作用机制尚不清楚[1,2].Glu不能透过血脑屏障,脑内Glu主要由谷氨酰胺(Gln)合成,GSH是体内重要的抗氧化物质之一,其含量的变化直接受Glu及Gln水平的影响.为此,我们通过对乙体氯氰菊酯染毒雄性大鼠脑皮质Gln和GSH含量的检测,探讨该类农药致哺乳动物兴奋性神经毒作用机制.
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新型AMPA受体拮抗剂对脑梗死 再灌注损伤的保护作用
目的 探讨新型AMPA受体拮抗剂他仑帕奈(Talampanel,TAL)对缺血性脑卒中的脑保护作用及其可能机制.方法 实验大鼠分为假手术组(Sham组)、模型组(MCAO组)、TAL组,根据TAL组给药时间的不同,分TAL0 h、TAL1 h、TAL3 h、TAL5 h 4个亚组.利用线栓法建立大脑右侧中动脉脑梗死模型.Z-Longa评分;TTC染色比较各组大鼠脑梗死体积;HE染色观察海马CA1区神经元的形态变化;免疫组织化学方法观察脑梗死周围区caspase-3的表达及梗死皮质区神经元数量.结果 与MCAO组相比,TAL各组海马CA1脑水肿和神经元病理损害程度明显减轻,神经功能损伤评分及脑梗死体积明显降低(P<0.05),梗死周围区caspase-3阳性细胞数明显减小(P<0.05),梗死皮质区存活神经元数量明显增加(P<0.05),而TAL5 h组较TAL0 h、TAL1 h、TAL3 h给药组相比,脑保护作用减弱(P<0.05).结论 他仑帕奈可通过减少缺血再灌注大鼠神经功能损伤评分,缩小脑梗死体积,减少caspase-3阳性细胞表达,对脑缺血再灌注损伤具有很好的保护作用,对脑保护作用具有一定的时间依赖性,随着时间延长,脑保护作用会减弱.
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兴奋性神经毒性及作用机制研究进展
兴奋性氨基酸(Excitatorv amino acid,EAA)广泛存在于哺乳类动物中枢神经系统的正常兴奋性神经递质,以谷氨酸(Glu)和天门冬氨酸(Asp)为主.Glu是中枢神经系统内含量高的一种,研究表明Glu及其受体参与神经元信息传递,及学习记忆和认知功能的形成机制密切相关[1-2].本文就EAA及其受体的生理、毒性作用及对神经系统毒性的机制和近年来果内外的研究现状作一综述.
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兴奋性氨基酸及受体与脑损伤的研究进展
兴奋性氨基酸是中枢神经系统的兴奋性递质,广泛存在于哺乳动物中,以谷氨酸和天门冬氨酸为主.研究表明谷氨酸及受体参与从神经元信息传递到神经可塑性及神经营养、发育等一系列生命过程,与学习、记忆形成机制密切相关,而且还影响认知功能.病理情况下,细胞外间隙中谷氨酸浓度增高能产生兴奋性神经毒性,其毒性作用与和细胞内Na+、Cl-、H2O、Ca++超载、氧自由基、一氧化氮的介导有关,促发多种急慢性脑损伤的发生.
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PARP与缺血性脑卒中神经元细胞凋亡
急性缺血性脑卒中是常见的脑卒中类型(约占全部脑卒中60％ ～ 80％).缺血性脑卒中具有高发病率、高复发率、高致残率、高病死率等特点,因此探讨缺血性脑卒中的治疗不仅具有巨大的经济学意义,还具有重大的社会学意义.目前对缺血性脑卒中治疗的研究主要集中在两方面[1]:其一是血管途径,即快速再通阻塞的血管,使缺血半暗带氧和营养物质及时得到再供应,大量的研究已表明脑缺血后及时迅速的再通受阻塞的血管可有效的减轻缺血后脑组织损伤、改善神经功能缺失症状,然而该途径有严格的治疗时间窗(通常为发病后0～4.5h),因此临床上限制了其广泛应用;其二是细胞途径,通过干预缺血后信号途径,保护受影响区域内的神经元和其他细胞免遭缺血性损伤,但至今尚未发现一种具有明显神经保护作用的药物.脑缺血后脑组织损伤有多种机制,包括兴奋性神经毒性、脑梗死周围去极化、氧化应激、炎症反应、凋亡等[2 ].近年来研究发现,脑缺血后神经元凋亡与多聚ADP核糖聚合酶[Poly( ADP - ribose) polymerase,PARP]密切相关[3].本文拟就PARP的生物学特性及其与缺血性脑卒中的神经元细胞凋亡关系作一综述.
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L-谷氨酸钠和右美沙芬对锰致大鼠兴奋性神经毒性的影响
目的 观察L-谷氨酸钠和右美沙芬(DM)对锰致大鼠神经兴奋性毒性的影响.方法 实验用Wistar大鼠24只,按体重随机分成4组,每组6只.第1组为对照组,第2组为单纯染锰组,第3、4组为L-谷氨酸钠和DM预处理组,分别皮下注射L-谷氨酸钠10 mmol/kg和DM 13.5μmol/kg;2 h后,第1组腹腔注射0.9%氯化钠溶液,第2、3、4组腹腔注射200μmol/kg的氯化锰溶液,注射容量均为5 ml/kg.连续染锰共25 d,L-谷氨酸钠和DM隔日1次皮下注射,共13次,而后测定脑纹状体磷酸活化的谷氨酰胺酶(PAG)和谷氨酰胺合成酶(GS)活力和大脑皮质Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶和琥珀酸脱氢酶(SDH)活力.结果 连续染锰后,单纯染锰组大鼠PAG活力明显升高,而GS、Na+-K+-ATPase、Ca2+-ATPase和SDH活力明显下降;DM预处理组与单纯染锰组比较,PAG活力明显下降,而GS、Na+-K+-ATPase、Ca2+-ATPase和SDH活力均明显回升.结论 亚急性染锰可使大鼠产生兴奋性神经毒性,并且DM能有效地拮抗锰的这种毒性.
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Humanin通过抑制一氧化氮发挥神经保护作用
目的:探讨humanin (HN)拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)诱导的兴奋性神经毒的作用及其可能的作用机制.方法:原代培养SD新生大鼠皮层神经元,免疫荧光检测神经元特异性烯醇化酶(NSE),细胞随机分为正常组、NMDA组、内皮型一氧化氮合酶抑制剂(L-NAME)组及HN组,分别采用MTT法、一氧化氮(NO)浓度测定、Hoechst染色及Western blotting检测各组细胞中细胞活性、NO浓度、细胞凋亡状况及磷酸化p38 丝裂原活化蛋白激酶( p-p38 MAPK)的表达.结果:免疫荧光显示90%细胞为NSE阳性细胞,L-NAME组与HN组细胞活性均低于正常组而高于NMDA组,NO浓度、细胞凋亡数目及p-p38 MAPK的表达均高于正常组而低于NMDA组;L-NAME组与HN组相比,细胞活性降低,细胞凋亡数目及p-p38 MAPK的表达升高.结论:HN可部分通过抑制NO产生和p38 MAPK的激活而减少神经元的凋亡,从而发挥神经保护作用.
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左归丸对谷氨酸盐诱导小鼠神经毒性的保护作用
目的:研究左归丸对谷氨酸(Glutamic acid)诱导的小鼠神经毒性的可能保护作用.方法:除对照组外,其他组小鼠接受谷氨酸单钠(monosodium glutamate,MSG,4.0g/kg)灌胃,每日一次,连续给药10日.第11天起,治疗组分别接受左归丸(1.0,2.0,4.0 g/kg,ig),之后通过小鼠的行为学实验、脑海马组织病理学和脑组织抗氧化指标检测,分析MSG所引起的功能和形态学上的变化以及左归丸的可能的保护作用.结果:左归丸显著修复MSG对小鼠行为、脑海马组织病理的不良影响,明显升高小鼠脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)水平,而显著降低丙二醛(MDA).结论:左归丸对MSG诱导的小鼠神经毒性有一定的保护作用,其保护作用机制可能与其改善小鼠抗氧化指标水平,增强机体的抗氧化能力有关.
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M型钾离子通道开放剂对脑梗死再灌注损伤的保护作用
目的 探讨M型钾离子通道开放剂对缺血性脑卒中的脑保护作用及其可能机制.方法 选取C57BL/6J小鼠60只,采用抽签法随机分为假手术组(10只,Sham组)、对照组(10只,MCAO组)、治疗组(40只,RTG组),按照给药时间的不同再将RTG组分为RTG 0 h、RTG 1 h、RTG3h、RTG6h四个亚组,每组10只.采用线栓法制作小鼠大脑中动脉缺血再灌注模型,于脑缺血2h后再灌注.RTG组给予瑞替加滨(10.5 mg/kg),假手术组和缺血再灌注组给予等量生理盐水.采用TTC染色法检测脑梗死体积;Longa评分法进行神经功能评分;苏木素-伊红(HE)染色观察海马神经元的形态变化;免疫组化法和Western blotting法测定小鼠缺血半影区半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)和细胞膜蛋白CD40L的表达水平.结果 假手术组未发现脑梗死病灶,海马神经元无明显改变,Caspase-3阳性细胞数少见,无CD40L表达.MCAO组和RTG组均可见大脑中动脉供血区梗死灶,但RTG四个治疗组梗死灶均较MCAO组明显缩小(P＜0.05),RTG6h组较RTG 0 h、RTG1h、RTG 3 h给药组小鼠脑梗死体积增大,但差异无统计学意义(P＞0.05).RTG各组较MCAO组神经功能明显改善.MCAO组海马区脑组织肿胀与坏死明显,RTG各治疗组脑水肿和神经元坏死病理损害明显较轻.RTG组Caspase3阳性细胞数较MCAO组明显减少(P＜0.05),0、1、3h治疗组为显著.RTG0h、RTG 1h及RTG 3h组梗死周围区CD40L含量均较MCAO组明显下降(P＜0.05),RTG6h下降不明显(P＞0.05).结论 M型钾离子通道开放剂瑞替加滨对缺血性脑卒中具有脑保护作用,其机制可能是降低神经细胞的兴奋性,减轻缺血半影区的炎症反应,从而抑制细胞凋亡.M型钾离子通道开放剂的脑保护作用具有时间依赖性,即超过一定的时间窗脑保护作用会减弱.
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评论:Ⅰ型谷氨酸代谢型受体拮抗剂AIDA的神经保护作用
在哺乳动物中枢神经系统中,L-谷氨酸被认为是主要的兴奋信号传导者,与认知、记忆、学习等脑功能有密切关系.脑组织中谷氨酸含量巨大(5～15 mmol/kg),但仅有极少部分存在于细胞外液中.谷氨酸通过相应受体发挥其信号作用,多数神经细胞和胶质细胞在其浆膜上有谷氨酸受体.细胞外液中谷氨酸的浓度决定了受体被刺激的程度.中枢神经系统的兴奋性神经毒性就是由谷氨酸、天门冬氨酸等兴奋性氨基酸通过其受体引起的,谷氨酸的浓度过高就具有兴奋毒性,同样受体过度兴奋也是有害的.
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Ca-A/K通道在缺氧缺血性脑损伤中的作用
新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是围产期窒息缺氧导致的缺氧缺血性脑损伤(hypoxic-ischemic brain damage,HIBD),是新生儿期死亡和致残的主要原因[1].缺氧缺血导致的脑损伤涉及到氧自由基、细胞内钙超载、谷氨酸(Glu)兴奋毒性作用、炎症作用、细胞凋亡及自噬等多种机制,其中以Glu受体介导的兴奋性神经毒性尤为重要.脑缺氧缺血引起Glu大量释放,有研究发现,缺氧缺血后新生儿脑脊液内Glu浓度即增高,其水平与窒息程度呈正相关[2].大量Glu聚集在细胞外间隙,激活突触后膜Glu受体及一系列可以导致细胞死亡的级联反应.
