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膀胱癌的基因治疗
随着细胞分子生物学的迅速发展,于20世纪70年代提出了"基因治疗"这一概念.早期,基因治疗是指将目的基因导入靶细胞后与宿主细胞内的基因组发生整合,成为宿主遗传物质的一部分,目的基因表达产物起到对疾病的治疗作用.随着基因治疗基础研究的发展,治疗研究的技术不断增加,研究内容也不断扩展,不仅可以将外源性正常基因导入到病变细胞中,替代或与缺陷基因共存,产生正常基因表达产物以补充缺失的或失去正常功能的蛋白质,而且可以采用适当的技术抑制细胞内过剩表达的基因,达到治疗疾病的目的;还可以将特定的基因导入非病变细胞,在体内表达特定产物,达到治疗疾病的目的;也可以向功能或生物学特性异常的细胞中导入细胞本来不表达的基因,利用其表达产物达到治疗疾病的目的.目前,基因治疗是指通过在特定靶细胞中表达该细胞本来不表达或低表达的基因,或采用特定方式关闭、抑制异常表达基因,达到治疗疾病目的的治疗方法,也就是"以基因作为靶点的治疗".
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抗体-抗生素缀合物消灭金黄色葡萄球菌
作为一种细胞外的病原体,金黄色葡萄球菌是人类细菌感染的主要原因之一。金黄色葡萄球菌受到宿主细胞的保护,可以存活免于抗生素的消灭。因此,它存在于宿主细胞内,可以长期繁殖,导致临床抗生素治疗失败及抗生素治疗后复发。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的快速传播,对万古霉素的敏感性的减弱在临床已经被广泛报道。消除的胞内病原体是临床上成功治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的关键。《科学》(Nature)杂志的新报道,通过构建抗体-抗生素缀合物可以极为有效的消灭金黄色葡萄球菌。试验结果表明,在治疗菌血症方面,抗体-抗生素缀合物效果优于万古霉素。此外,研究结果提供直接证据表明细胞内金黄色葡萄球菌是侵入性感染的一个重要原因。
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抗体-抗生素缀合物消灭金黄色葡萄球菌
作为一种细胞外的病原体,金黄色葡萄球菌是人类细菌感染的主要原因之一。金黄色葡萄球菌受到宿主细胞的保护,可以存活免于抗生素的消灭。因此,它存在于宿主细胞内,可以长期繁殖,导致临床抗生素治疗失败及抗生素治疗后复发。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的快速传播,对万古霉素的敏感性的减弱在临床已经被广泛报道。消除的胞内病原体是临床上成功治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的关键。科兴杂志(Nature)的新报道,通过构建抗体-抗生素缀合物可以极为有效的消灭金黄色葡萄球菌。试验结果表明,在治疗菌血症方面,抗体-抗生素缀合物效果优于万古霉素。此外,研究结果提供直接证据表明细胞内金黄色葡萄球菌是侵入性感染的一个重要原因。
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42例恶性疟凶险发作的临床救治
恶性疟的凶险发作机理尚未定论,一般认为是由于含有疟原虫的红细胞粘附于血管内壁,使血管内皮细胞损伤,从而激活内在凝血系统引起DIC,或由疟原虫产生某种可溶性细胞毒性物质,释放入血流使宿主细胞内线粒体呼吸作用和磷酸化途径发生障碍,并使内交感神经高度兴奋,造成代谢和内分泌紊乱,或是由于激肽、激肽原酶等游离,使小血管收缩或扩张及内膜通透性增加,水和蛋白质从血管内逸出,引起组织水肿,故此血液粘稠度增加,导致细胞缺氧、功能丧失,从而引起临床上的凶险发作.
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以次黄嘌呤核苷酸脱氢酶为靶点的抗病毒药物研究进展
次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(inosine monophosphate dehydrogenase,IMPDH)在1983年首次由 Weber[1]在增殖的癌细胞中发现,后续研究表明,IMPDH 在细胞增殖中发挥着重要作用,它可以催化细胞内次黄嘌呤核苷酸(IMP)氧化生成黄嘌呤核苷酸(XMP),是细胞内鸟嘌呤核苷酸(GMP)从头合成途径的限速酶(图1)[2]。这为抗肿瘤药物的研发提供了一条思路:抑制细胞内 IMPDH的活性,就可以达到抑制肿瘤细胞恶性增殖的效果[3-4]。当今,IMPDH的研究已经历了30年,这30年也产生了越来越多以 IMPDH为靶点的应用于抗肿瘤之外的新思路:病毒在宿主细胞内的增殖依赖于宿主细胞提供复制原料,而病毒复制的重要原料之一 GMP的从头合成途径依赖宿主细胞内的 IMPDH,因此,IMPDH抑制剂的使用会耗尽胞内 GMP,从而起到抑制病毒复制的作用[5-7],依据此原理产生一类针对 IMPDH为靶点的抗病毒药物。本文将对 IMPDH的基本属性、其抑制剂临床应用、研究进展作一综述。
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结核分枝杆菌感染和免疫逃逸机制研究进展
许多病毒、细菌都有导致潜伏感染的能力,这是它们和宿主之间发生复杂的相互作用的一个重要方面,需要我们从细菌和宿主的相互作用方面去理解这种现象的发生。当病原微生物第一次感染宿主的时候,宿主的天然免疫和获得性免疫系统通常会有一个剧烈的反应过程,如果经过开始的和病原菌的相互作用过程,宿主仍然能够存活,获得性免疫系统通常会将病原菌清除。然而,某些病原菌能在宿主细胞内长期留存,即使宿主获得性免疫应答已经启动、细胞产生炎症反应等抗菌机制的情况下细菌仍能够保持感染状态,这种状态可称为持续滞留感染( persistent bacterial infection, PBI)或者潜伏感染[1]。能够潜伏感染的细菌中危害大的是结核分枝杆菌( Mycobacterium tuberculosis, Mtb)。 Mtb菌株能够建立长期稳定的感染状态,在临床上可以表现为急性或者慢性的病理状态,或没有症状但在后期具有演变成活动性结核病的潜力[2]。其和宿主免疫系统相互作用的机制十分复杂,并且在宿主的感染和发病过程中有关键作用,因此值得我们深入探讨和研究。
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包膜病毒膜融合及其在生物医学中的应用
病毒结合到宿主细胞表面受体后,启动了病毒融合蛋白的一系列构象变化,暴露出融合肽,使病毒包膜和细胞膜融合.膜融合使病毒蛋白及病毒RNA基因组释放到宿主细胞内而感染宿主.针对包膜病毒进入细胞的分子机制设计抗病毒药物和疫苗,为防治疾病发生开辟了新的思路.
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面对严重急性呼吸综合征(SARS)流行加强对糖尿病患者的防护
近几个月来,严重急性呼吸综合征(SARS)在我国流行,短期内已扩散到全国20多个省市,5 000余人被感染,首都北京也成了SARS流行的重灾区.截止到5月31日北京确诊的SARS患者已超过2 500余人.经过WHO和各国科学家的合作,初步确定SARS病原为一种新型的冠状病毒,也测定了这种病毒具有能侵入宿主细胞内进行复制的蛋白质编码基因.
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嗜肺军团菌Ⅳ型分泌系统及其致病性研究进展
革兰阴性菌侵袭真核细胞,将毒力因子运送至菌体表面或宿主细胞内,这类转运过程需要细菌分泌系统的参与.目前已知革兰阴性菌有Ⅰ~Ⅳ型分泌系统.其中Ⅰ、Ⅱ型可将蛋白直接排泌于菌体外环境;但Ⅲ、Ⅳ型较为特殊,通过细菌的菌毛样结构与宿主细胞紧密结合形成一个孔道,将蛋白直接注入宿主细胞内.Ⅳ型分泌系统是革兰阴性菌常见的分泌机制,可将蛋白毒素和其他致病因子运输到宿主细胞内[1].例如,根癌土壤杆菌VirB/VirD分泌系统是目前研究为透彻的Ⅳ型分泌系统,其能够运输DNA蛋白复合体到宿主细胞;百日咳鲍特杆菌利用PtlⅣ型分泌系统可将百日咳毒素转运出细菌外膜;嗜肺军团菌(Legionella pneumophila,LP)可通过Dot/IcmⅣ型分泌系统运输毒力蛋白到宿主细胞内.
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脂质体转基因应用的研究进展
脂质体(liposome)特别是阳离子脂质体(cationic liposome)作为一种基因转运工具得到了广泛的应用。与其它非病毒基因转运系统一样,它具有生产简便、毒性低、无感染危险等优点[1]。脂质体介导的转染技术已被广泛应用于将外源性基因导入哺乳动物细胞的研究中。本文就近年来脂质体在真核细胞和真核生物中转基因应用的研究进展做一回顾。 一、在治疗肿瘤方面的应用:脂质体作为一种转基因的载体,被人们纷纷应用于通过转移不同的外源基因来达到治疗各种肿瘤的目的。Meye等[2]用阳离子脂质体将表达绿色荧光蛋白(green fluorescence protein,GFP)的外源基因转入自行建立的两种肉瘤细胞株(L MS6-93,US8-93)中,转染后24小时,高达37%的细胞表达GFP,24~48小时转染效率高,72小时后GFP表达下降。该实验表明,对于粘附生长的肿瘤细胞用脂质体转染是一种有效的转基因手段。Kurane等[3]针对腺癌设计了一种高度特异的转基因方法:他们用抗Lewis Y抗原(Lewis Ya ntigen,LYA)的单克隆抗体与含有嵌合的癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)启动子的质粒和阳离子脂质体的复合物,转染能产生CEA且LYA阳性的腺癌细胞株,结果获得的转基因表达比不产生CEA且LYA阴性的腺癌细胞株高200倍。更有意义的是,Li等[4]发现即便不用脂质体转运外源基因而单独用脂质体处理细胞后,即可明显诱导内源性干扰素刺激基因(Interferon-stimulated genes,ISGs)产生干扰素。脂质体在宿主细胞内诱导干扰素合成的这种能力,对肿瘤性疾病的基因治疗是非常有用的。
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L型细菌与肿瘤
在生物性致癌因素中除病毒感染外,尚有细菌感染一大类.但后者在国际肿瘤研究领域中未予足够重视.细菌进入机体后,几乎不可避免地被诱导为L型.L型属缺壁微生物,它在宿主细胞内定居、增殖,通过阻断溶酶体的溶合或抵抗酸性环境而长期潜入细胞内引起细胞增生和异型增生;刺激巨噬细胞产生自由基活性氧及其他小分子量的断裂因子,导致DNA链的损伤、断裂或使DNA发生错误修复,从而引起细胞突变或发生恶性转化.
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乙型肝炎DNA疫苗研究进展
DNA疫苗也有基因疫苗、核酸疫苗、DNA免疫、基因免疫等各种名称和相关概念.有人将DNA疫苗称为第三代疫苗.第一代疫苗以Jenner用牛痘预防天花为代表,人类从此开始摆脱许多疾病的困扰.第二代疫苗是运用基因重组技术,以特定的基因表达产生的抗原作为疫苗,重组乙型肝炎疫苗就是典型例子.DNA疫苗则是将编码目的抗原的基因与载体重组以后,经不同途径将基因直接转入机体细胞内,利用宿主细胞内的表达加工机构合成抗原,从而激发体液免疫和细胞免疫.近年来,DNA疫苗在打破HBV慢性感染的免疫耐受方面取得了一定的进展,对乙型肝炎及HBV无症状携带状态的临床治疗提供了值得探索的新途径.
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利福平致呼吸困难9例临床分析
利福平为一线抗结核药物,对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用,但是利福平的不良反应较多.本研究回顾性分析了我院2000年1月~2007年1月诊治的9例因利福平引起呼吸困难病例,现报道如下.
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细菌Ⅵ型分泌系统的研究进展
细菌的分泌系统(secretion system)像注射器一样将细菌合成的毒性蛋白转运到外界环境或是宿主细胞内,与细菌的致病性密切相关.目前已经发现了6种细菌分泌系统,按其分泌是否利用Sec转位酶可分为两大类:一类是利用Sec转位酶(translocase)和N末端信号序列进行蛋白转运的,包括Ⅱ型(T2SS)和Ⅴ型分泌系统(T5 SS);另一类则不依赖Sec转位酶,如Ⅰ型(T1SS)、Ⅲ型(T3SS)、Ⅳ型(T4SS)和Ⅵ型分泌系统(T6SS)[1].
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SARS冠状病毒的研究进展
严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)是一种以呼吸系统症状为主要表现的传染性疾病,它的病原体为SARS冠状病毒(SARS-CoV).本文拟从SARS-CoV基因编码蛋白、SARS-CoV的吸附蛋白与细胞受体、SARS-CoV在宿主细胞内的增殖和信号传递、SARS-CoV的免疫原性及宿主对SARS-CoV的免疫应答等几个方面对SARS-CoV的研究进展作一扼要综述.
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利福平迟发型过敏反应1例
利福平属利福霉素类,是半合成的广谱抗菌药物,对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌(包括麻风杆菌等)有效,在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。与其他抗结核药物联合用于结核病的初、复治疗,包括结核性脑膜炎等。其抗菌原理是抑制敏感细菌依赖DNA的RNA多聚酶的活性。
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几种常用抗病毒药的不良反应
病毒为细胞内寄生的微生物,具有细胞结构,核心是由核糖核酸(RNA)或脱氧核糖核酸(DNA),及蛋白质组成,多数病毒缺乏酶系统,不能独立生存,须寄生于宿主细胞内,依赖寄生细胞的酶系统而复制繁殖.由于其性质特殊,所以一般抗细菌、抗真菌药对于病毒是无效的.多数抗病毒药往往对宿主细胞亦具有一定的毒性.因而临床应用受到了限制.近年来通过深入研究病毒的生长、繁殖和复制过程及与宿主细胞的关系,已研制出一些能选择性地抑制病毒而对宿主细胞无毒或低毒的药物.这些药物由于其作用机制,抗病毒谱和临床适应证的不同其不良反应发生的症状也有所不同,现就常用的几种抗病毒药的不良反应讨论如下.
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干扰素治疗丙型肝炎的现状及进展
丙型病毒性肝炎是一种常见病、多发病,其对人群的影响 非常之大,丙型肝炎转变为肝硬化、肝癌的可能性是乙型病毒性肝炎的2~3倍[1] ,故丙型肝炎的治疗有其深远的临床意义。丙型病毒性肝炎的治疗到目前为止,尚缺乏特效 的临床药物治疗。干扰素(IFN)是目前临床治疗丙型肝炎的首选药物[2]。为了今后 在医疗实践中筛选和科学地总结,寻找更加确实有效的方法,并注意因使用更多的药物,而 增加肝脏负担。本文就其现状及进展作一综述。1 IFN治疗的机制 IFN治疗的机制:Weiss等[3]认为:丙肝患者血清HCV-RNA含量和ALT呈正相关,说 明病毒的复制常伴随肝损伤。在于阻断丙型肝炎的繁殖和复制。干扰素不能进入宿主细胞直 接杀灭病毒,而是与细胞膜接触,并在细胞内产生一种特殊蛋白质即抗病毒蛋白(AVP),后 者可抑制病毒mRNA信息的传递,从而阻止病毒在宿主细胞内的增生。干扰素并能增强致敏淋 巴细胞的细胞毒作用,对B细胞有毒性作用,因而能抑制免疫反应。干扰素亦能增加巨噬细 胞的吞噬功能,从而清除病毒,防止病毒进入肝细胞。
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现代生物技术潜在的安全问题引发的思考
现代生物技术是以重组DNA技术和细胞融合技术为基础,包括基因工程、细胞工程、酶工程和发酵工程等四大体系组成的现代高新技术.特别是由分子遗传学和工程技术相结合的产物--基因工程,是现代生物技术的核心技术.它采用类似工程设计的方法,按照人类的需要,将具有遗传信息的基因,在离体条件下进行剪切、组合、拼接,然后把这种人工重组的基因转入宿主细胞内进行大量繁殖并表达,以创造新的生物.基因工程的大特点就是重组DNA技术开辟了在短期内改造生物遗传性状的新天地,它填补了生物种属间不可逾越的鸿沟,克服了常规育种的盲目性,使人类有可能按照需要来培育生物新品种、新类型乃至创造自然界从来未有过的新生物.
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小儿病毒感染及抗病毒治疗小儿常见病毒感染的实验室诊断及评价
1病毒感染与病毒性疾病病毒侵入人体的组织细胞内,借助宿主的细胞环境进行复制增殖,产生子代病毒,是谓病毒感染(viral infection).从病毒学来看,病毒在宿主细胞内完成复制过程,产生子代病毒,此时病毒处于活动状态,称作产毒性感染(productiveinfection);病毒在复制过程中,中途停止,成为不完整的病毒颗粒、或仅有病毒的DNA存在于细胞内、或与宿主细胞的DNA整合在一起,称为潜伏性或非产毒性感染(latent or non-productive infection).再从临床学来看,病毒侵犯宿主组织细胞,引起病变,临床上见到相应的症状、体征和功能损害的实验室依据,称为病毒性疾病,否则只能称作病毒感染.