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大腹皮对大鼠胃电节律失常的影响及其机制
为探讨大腹皮对大鼠胃电节律失常的影响及其机制,将30只健康成年Wistar大鼠随机分为3组:①正常对照组;②模型组;③大腹皮+模型组.通过胃电记录仪记录并分析各组慢波频率、慢波频率变异系数及异常节律指数,同时对各组大鼠胃窦肌间神经丛胆碱能及氮能神经进行组化染色.结果发现,模型组大鼠胃慢波频率变异系数及异常节律指数明显高于对照组(P<0.01),应用大腹皮后模型组大鼠胃慢波频率变异系数及异常节律指数与对照组差异无显性意义(P>0.05);模型组大鼠胃窦肌间神经丛胆碱能神经密度明显低于对照组(P<0.01),氮能神经密度明显高于对照组(P<0.05),应用大腹皮后大鼠胃窦肌间神经丛胆碱能和氮能神经密度明显减少,与对照组比较差异无显性意义(P>0.05).提示,大腹皮对大鼠胃电节律失常具有调节作用,其机制可能与增加胃窦肌间神经丛胆碱能神经分布及减少氮能神经分布有关.
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肝硬化大鼠胃肠道胆碱能神经分布的变化
目的研究肝硬化大鼠胃肠动力及胃窦和小肠肌间神经丛胆碱能神经的变化.方法 20只Wistar大鼠随机分为肝硬化模型组和对照组,采用葡聚糖蓝-2000为胃肠内标记物观察大鼠胃肠动力变化,乙酰胆碱酯酶(AchE)组织化学染色及肌间神经丛全层铺片技术观察胃窦及小肠肌间神经丛胆碱能神经的变化,并对其分布进行定量分析.结果肝硬化组大鼠胃肠动力明显减弱(P<0.01),胃肠道肌间神经丛胆碱能阳性神经元数量减少,神经纤维变细,分布较稀疏,明显低于对照组(P<0.01或P<0.05).结论肝硬化大鼠胃肠运动功能减退与胃肠道肌间神经丛胆碱能神经损伤有关.
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沙林对猴全血乙酰胆碱酯酶抑制的老化及重活化
目的 研究沙林对猴全血乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制,磷酰化酶的老化速率及肟类药物的重活化作用.方法 5,5-连硫代-双-2-硝基苯甲酸(DTNB)法测定AChE活性.结果 沙林抑制猴全血AChE的IC50值为6.3×10-8mol/L,IC90值为1.5×10-7mol/L.在0.1、0.33和1 mmol/L的浓度下,氯解磷定对沙林抑制猴全血AChE的重化活率分别为16%、45%和83%;双复磷对沙林抑制猴全血AChE的重化活率分别为18%、39%和70%;碘解磷定对沙林抑制猴全血AChE的重化活率分别为14%、41%和72%.采用1 mmol/L的氯解磷定为重活化剂时,沙林抑制猴全血AChE磷酰化酶的半老化时间约为12 h.结论 沙林中毒后应尽早使用氯解磷定等肟类重活化剂.在低浓度0.1 mmol/L时,双复磷重活化效果好;随着不同重活化剂浓度的增加,氯解磷定显示出较好的重活化效果.氯解磷定为重活化剂时,急性中毒症状控制后,建议应在12 h内重复使用.
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热应激复合敌敌畏中毒对小鼠全血乙酰胆碱脂酶和组织抗氧化能力的影响
目的 研究热应激复合有机磷敌敌畏(O,O-dimethyl-O-2,2-dichlorovinylphosphate,DDVP)中毒对小鼠全血乙酰胆碱酯酶活性及组织脂质过氧化的影响.方法 将54只小鼠随机分为对照组、热应激组和热应激复合DDVP中毒组.实验舱相对湿度控制在(60±5)%,对照组小鼠置于24℃环境下1 h,热应激组小鼠置于38或40℃的热环境下1 h.有机磷中毒组小鼠经腹腔注射给予9或15 mg/kg DDVP,对照组给予等量生理盐水.30 min后,取全血测量乙酰胆碱酯酶(AChE)活性,取心、脑和肝组织匀浆,测量其超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量和羟自由基(·OH)抑制能力.实验期间观察小鼠一般情况,记录实验前后小鼠体质量.结果 热环境(38或40℃)暴露使小鼠烦躁不安,活动量明显增加,摄水量降低,体质量减轻.与不同环境温度暴露的对照组相比,热应激复合DDVP中毒组小鼠全血AChE活性和心、脑和肝组织SOD活性和羟自由基抑制能力均明显下降(P<0.05),而MDA含量明显升高(P<0.05).热应激和DDVP中毒对上述指标的影响有交互作用.结论 在本实验条件下,热应激和DDVP中毒对小鼠乙酰胆碱酯酶有显著的抑制作用,同时可引起组织脂质过氧化增强,提示氧化应激机制与高热复合DDVP中毒的加重效应有关.
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有机磷化合物体外全血胆碱酯酶检测方法学研究
目的 建立一种在体外快速测定乙酰胆碱酯酶(AChE)活性的方法,为有机磷毒剂中毒的诊断及救治提供依据.方法 用改良的5,5-连硫代-双-2-硝基苯甲酸(DTNB)法测定AChE活性,以兔全血作为酶源进行方法学研究,并用不同种属动物全血进行了适用性考察,用SPECTRA MAX 190读板机测定412 nm处光密度的变化即可测定AChE活性.结果 不同动物全血40倍稀释后作为酶源较为合适,批内差异为0.44%～0.67%,批间差异为1.03%～2.27%,该方法适用于兔、比格犬、豚鼠和猴全血AChE测定.梭曼和沙林对兔全血AChE活性抑制具有明显的量效关系.结论 该方法简便、易行,适用于不同种属动物全血AChE活性的测定.
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不同复方药剂对沙林染毒兔的救治研究
目的 探讨不同抗胆碱能化合物联合氯解磷定对沙林染毒兔的救治效果,为药物联合应用的合理救治方案提供依据.方法 通过测定几种抗胆碱能化合物与氯解磷定单独或者联合应用对沙林染毒兔的防护比率,并结合动物救治过程中体内乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)活性恢复情况,确定疗效较好的可与氯解磷定联合应用的抗胆碱能化合物.结果 阿托品、盐酸戊乙奎醚、氯解磷定单独应用时对中毒兔的防护比率均小于1.20;不同种类抗胆碱能药物与氯解磷定联合应用时,3种盐酸戊乙奎醚联合其他药物的防护比率均较2种阿托品联合其他药物的防护比率高,前者对动物的防护比率为3.68～3.80,后者对动物的防护比率为2.30～2.56.采用盐酸戊乙奎醚和贝那替秦与氯解磷定联合应用对沙林重度染毒兔的疗效为77.8%.结论 采用盐酸戊乙奎醚和贝那替秦与氯解磷定联合应用对沙林染毒兔有较好的救治效果.
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美国神经性毒剂救治研究进展
神经性毒剂除了在早期抑制乙酰胆碱酯酶（ AChE）外，也导致长期的进行性神经炎和迟发神经退行性病变。近年来，美国国立卫生研究院资助了多项神经性毒剂中毒机制和治疗药物的研究，旨在快速高效对抗神经性毒剂急性中毒及远后效应。正在研制的治疗药物主要包括AChE靶向药物、广谱重活化剂和生物清除剂、抗炎及神经保护药。
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抗乙酰胆碱酯酶基因表达的反义寡核苷酸的研究进展
反义核酸技术是近年来迅速发展的选择性抑制特定基因表达的一种生物技术,乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于治疗早老性痴呆和重症肌无力等疾病,本文综述了利用反义寡核苷酸抑制乙酰胆碱酯酶的表达研制新型胆碱酯酶抑制剂的研究进展.
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薄荷醇吸嗅对大鼠学习记忆及海马区乙酰胆碱酯酶及谷氨酸受体1表达的影响
目的 研究薄荷醇吸嗅对大鼠学习记忆及海马区乙酰胆碱酯酶(AChE)及谷氨酸受体1(GluR1)表达的影响.方法 SD大鼠共20只,随机分为洁净空气吸嗅组(对照组)和薄荷醇吸嗅组,其中薄荷醇吸嗅组每天给予薄荷醇吸嗅1h.通过Morris水迷宫实验检测两组大鼠的学习记忆能力,并利用免疫组织化学染色法观察对照组和薄荷醇吸嗅组海马中AChE和GluR1的表达情况.结果 与对照组相比,薄荷醇吸嗅组大鼠空间学习记忆能力有所改善,并且海马区AChE和GluR1的蛋白表达均明显降低(P＜0.01).结论 薄荷醇吸嗅可改善大鼠的学习记忆能力.
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石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶作用的分子模拟研究
目的 阐明石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶结合的分子机制和关键氨基酸.方法 运用分子对接和分子动力学方法分析石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶的结合位点;MM-PBSA方法计算两者的结合自由能和作用力的类型、大小;丙氨酸突变扫描方法评估关键残基对结合白由能的贡献.结果 复合物中石杉碱甲与Glu202形成1个氢键,与Trp86和Tyr337形成π-π堆积作用;结合自南能为-18.18 kcal·mol-1,范德华力和静电作用力为主要驱动力,非极性溶剂化能是主要抑制作用力;丙氨酸突变扫描结果显示残基Hid442的△△Gbind为3.17 kcal·mol-.结论 氢键和π-π堆积作用是石杉碱甲活性的分子基础,残基Hid442在石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶的结合中起重要作用.
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银杏叶提取物温度敏感型鼻用原位凝胶抗大鼠痴呆症作用的研究
目的 用银杏叶提取物温敏型鼻用原位凝胶治疗大鼠痴呆症,研究相关酶的活性和丙二醛(MDA)含量的改变.方法 采用大鼠双侧颈总动脉结扎,建立大鼠痴呆模型.术后大鼠随机分为8组,即假手术组、模型组、空白对照组、阳性对照组(银杏叶分散片组)、银杏叶提取物温敏型鼻用原位凝胶低、中、高剂量组(6.25、12.5、25 mg ·kg-)和银杏叶提取物温敏型鼻用原位凝胶预防组,每组8只.术后鼻腔给药15 d,每天给药1次,末次给药3h后,取血液、脑脊液和脑组织,检测超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、乙酰胆碱酯酶(AChE)活性和MDA含量.结果 模型组大鼠SOD、CAT活性明显降低,AChE活性明显增强,MDA含量明显增加,与假手术组大鼠比较,有统计学差异(P ＜0.01,P＜0.05);银杏叶提取物温敏型鼻用原位凝胶中、高剂量组SOD、CAT活性明显提高,AChE活性明显减弱,MDA含量明显减少,与模型组比较,有统计学差异(P ＜0.01,P＜0.05).结论 银杏叶提取物温敏型鼻用原位凝胶能明显提高SOD、CAT活性,降低AChE活性,减少MDA含量,结果表明本制剂可能对痴呆症有一定治疗作用.
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藏药旺拉提取物对东莨菪碱致动物学习记忆障碍的改善作用及其机制研究
观察藏药旺拉提取物(CE)对东莨菪碱致动物学习记忆障碍的改善作用并研究其作用机制.采用腹腔注射东莨菪碱造模,以跳台法测定小鼠的学习记忆能力,以电生理方法测定大鼠海马长时程增强(LTP)的诱导,分别以生化及放射性同位素分析法测定脑匀浆中乙酰且日碱酯酶(ACHE)及胆碱乙酰转移酶(ChAT)的活性.结果表明,模犁动物跳下平台的潜伏期明显缩短,LTP诱导受抑制.灌胃给予CE(5、10及20 mg·kg-1)可改善模型小鼠在跳台中的表现,腹腔注射CE(5 mg·kg-1)可逆转东莨菪碱对人鼠LTP诱导的抑制.此外,CE可显著增强ChAT活性,而对AChE活性无显著影响.CE可改善东莨菪碱致小鼠学习记忆障碍,其作用可能与改善海马LTP诱导及增强ChAT活性有关.
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远志皂苷对β-淀粉样肽和鹅膏蕈氨酸引起胆碱能系统功能降低的影响
目的观察远志皂苷对拟痴呆模型大鼠胆碱能系统功能的作用.方法在大鼠脑内右侧基底核内联合注射β-淀粉样肽1～40片段(β-AP1～40)和鹅膏蕈氨酸建立大鼠拟痴呆模型,用避暗法测定模型动物的学习记忆能力,用放射配体结合分析法测定胆碱乙酰转移酶活性和M受体密度,用改良Ellman法测定脑组织乙酰胆碱酯酶活性.结果给模型大鼠连续ig远志皂苷60 d后,远志皂苷能明显提高拟痴呆大鼠的学习记忆能力,显著升高脑内M受体密度和增强胆碱乙酰转移酶活性,能有效地抑制脑胆碱酯酶活性.结论远志皂苷对老年性痴呆的胆碱能系统功能减退有一定的改善和治疗作用.
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淫羊藿苷对乙酰胆碱酯酶的抑制作用
乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)抑制剂是目前治疗阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的主要药物.本文应用酶抑制动力学方法研究了淫羊藿苷对AChE的抑制作用,并利用分子荧光光谱法和分子对接分别研究了淫羊藿苷与AChE之间的结合反应和结合位点.研究发现,淫羊藿苷对AChE的活性具有一定的抑制作用,测得的IC50为3.50×10-8 mol·L-1(他克林的IC50测得值为0.75×10-8 mol·L-1).淫羊藿苷对AChE的抑制作用表现为混合型可逆抑制,抑制常数ΚI和ΚIS分别为2.67×10 8和4.43× 10-8 mol·L-1.淫羊藿苷主要通过氢键作用和分子间作用力结合于AChE的外周阴离子位点.
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重组人乙酰胆碱酯酶的表达及其抑制剂的筛选
本研究旨在表达重组人乙酰胆碱酯酶(recombinant human acetylcholinesterase,rhAChE)并应用于乙酰胆碱酯酶抑制剂筛选研究.利用质粒pCMV-AChE瞬时转染HEK293细胞,分泌表达rhAChE.考察rhAChE的酶活性:以碘化硫代乙酰胆碱(ATCh)为底物进行酶底物动力学研究获得rhAChE的米氏常数Km,以多奈哌齐(donepezil)为抑制剂进行酶抑制作用动力学研究获得Ki、Ki’等参数.利用rhAChE测定新化合物的IC50值,评价新化合物的抑制活性,同时将研究结果与文献报道的提取大鼠AChE的抑制活性进行比较.结果测得rhAChE的Km为151.9 μtmol·L-1,多奈哌齐对rhAChE的抑制作用为竞争性和非竞争性结合的混合类型(Ki=16.03 nmol·L-1,Ki'=18.36 nmol·L-1),rhAChE可应用于抑制剂筛选研究.
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新型L-脯氨酸类化合物的设计、合成及其对乙酰胆碱酯酶的抑制活性研究
本文设计、合成了14个新型L-脯氨酸类化合物,并考察了它们对乙酰胆碱酯酶的体外抑制活性.以α-溴代苯乙酮为原料,经过4步反应,合成了新型L-脯氨酸类化合物;并采用Ellman分光光度法测试了它们对乙酰胆碱酯酶的体外抑制活性.测试结果表明,目标化合物具有一定的乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中化合物8b的抑制活性好,其IC50达到了5.45 μmol·L-1,优于对照药利斯的明.L-脯氨酸类化合物对乙酰胆碱酯酶具有较好的抑制活性,值得进一步研究.
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胆碱酯酶抑制剂他克林-单甲氧芳基杂合物的设计、合成及活性评价
本文设计合成了一系列他克林-单甲氧芳基杂合物(5a～51)作为胆碱酯酶抑制剂,并对其进行了活性评价.结果表明该类化合物比他克林具有更好的胆碱酯酶抑制活性,IC50值均达到纳摩尔级,其中化合物5h对乙酰胆碱酯酶的抑制活性强,IC50值为6.74 nmol·L-1,5f对丁酰胆碱酯酶的活性强,IC50值为3.83 nmol·L-1.酶动力学及分子对接表明该类杂合物能够同时作用于AChE的催化活性位点和外周结合位点.
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阿魏酸对血管性痴呆大鼠学习记忆障碍的改善作用及其机制研究
血管性痴呆(vascular dementia,VD)是一种严重威胁老年人生命健康的神经退行性疾病,随着人口的老龄化,VD发病率逐年上升,寻找安全有效的抗VD药物已成为药物研究的热点[1,2].近年来,中医药以活血化瘀法治疗VD取得了较大进展[3-5].川芎是一种典型的活血化瘀中药,始载于《神农本草经》,具有活血行气、祛风止痛的功效,广泛用于VD的治疗[6-9];其活血化瘀主要成分阿魏酸(ferulic acid,FA)具有抗血小板聚集、抗氧化、抗血栓、扩血管等药理作用[10,11],但阿魏酸对VD的预防和治疗作用及其机制目前尚未见报道.
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健脑益智汤对类阿尔茨海默病大鼠血清胆碱酯酶和脑皮质细胞凋亡的影响
目的:观察健脑益智汤对阿尔茨海默病(AD)大鼠血清乙酰胆碱酯酶(AChE)和脑皮质细胞凋亡的影响.方法:老年Wistar大鼠侧脑室注射聚集态的β-淀粉样蛋白25-35(Aβ25-35)建立复合式类AD大鼠模型,测定健脑益智汤灌胃给予AD大鼠(10.6,21.2,42.4 g·kg-1,qd)3周后血清AChE和脑皮质细胞凋亡百分率,实验设立盐酸多奈哌齐(0.525 mg·kg-1)作为阳性对照组.结果:与正常对照组比较,AD模型组血清AChE活性增强(P＜0.01),脑皮质细胞凋亡百分率显著增加(P＜0.01);与模型组比较,健脑益智汤中、高剂量组AChE活性和脑皮质细胞凋亡百分率均降低(P＜0.05,P＜0.01),与盐酸多奈哌齐组接近.结论:健脑益智汤可抑制AD大鼠血清AchE活性和脑皮质细胞凋亡.
