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T细胞在系统性红斑狼疮发病中的作用
系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫介导的炎症性疾病,其病理学表现为异常的自身抗原抗体反应以及免疫复合物沉积并发的组织损伤.在活动性SLE中,辅助性T(Th)细胞所分泌的细胞因子异常表达,在发病中起了重要的作用.根据分泌的细胞因子不同,Th细胞主要分为Th1、Th2、Th17细胞.但随着研究的深入,新发现了调节性T细胞(Treg)、Th22、滤泡性辅助性T 细胞T(Tfh)等T细胞亚群.原始的T细胞接收到树突状细胞等抗原提呈细胞发出的刺激信号便开始向Th细胞分化,根据所处的细胞因子环境不同,分化成不同的T细胞亚群.例如:IFN-γ和IL-4 存在时促进Th1、Th2的分化,相反TGF-β、IL-1β、IL-23、IL-6、IL-21等细胞因子与Th17、Tfh的分化有关,TGF-β、IL-2和IL-6、TNF-α则分别促进Treg、Th22的分化[1].为了进一步探讨SLE的发病机制,为其治疗提供分子生物学基础理论的指导,本文就T细胞亚群在SLE发病中的作用进行综述.
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辅助性T细胞亚群的多样性与分化的可塑性研究
通过选择性表达和分泌专一的转录因子和细胞因子,CD4+ Th细胞分为不同的亚群,分别行使不同的免疫生物学功能.不同的CD4+ Th细胞亚群对于维持宿主的防御功能和机体正常的免疫调节有重要作用.
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滤泡辅助性T细胞的多发调控研究进展
1 Tfh细胞的发现
现代免疫学的一个发现是抗体( Ab )生成及反应需要胸腺来源的细胞的辅助。在一些经典实验中[1,2],将骨髓细胞或胸腺细胞分别输入辐射后失去内在免疫功能的小鼠,均不能产生抗原抗体反应,只有将骨髓及胸腺细胞同时输入时,才能产生免疫反应。其骨髓及胸腺细胞之后被分别命名为B 细胞、T细胞,这种免疫反应被称为T细胞依赖的免疫反应。 B淋巴细胞在淋巴滤泡中接受CD4+T细胞的辅助,增殖分化形成生发中心( Germinal centers, GC)。生发中心是次级淋巴组织如淋巴结、脾、扁桃体等的B细胞滤泡中产生的特殊组织[3],关键环节如体细胞高频率突变( Somatic hypermutation)、抗体类别转换( Class switching)、高亲和力B细胞的选择均发生于生发中心[4]。辅助性T细胞( Th)在生发中心直接辅助B细胞,其对生发中心的形成、促进B细胞分化为抗体生成细胞、免疫球蛋白的类别转换发挥着关键作用。初,人们一直认为 Th1、Th2细胞产生的IFN-γ、IL-4在辅助B细胞分泌抗体过程中起重要作用,例如IFN-γ调节IgG2 a的产生, IL-4调节IgE的产生[5]。之后,人们又发现了Th17在自身免疫病的发生发展中发挥着重要作用。但近年来越来越多的研究表明,滤泡辅助性T 细胞(T follicular helper ,Tfh)是辅助B细胞的主要T细胞亚群。 Tfh细胞初于2000年由Schaerli等[6]首次发现,它是一种特殊的CD4+T细胞,来源于扁桃腺组织、定位于淋巴滤泡、具有辅助B细胞活化成熟的功能。 Tfh细胞辅助B细胞发生免疫反应,主要依赖于其特异性趋化因子受体CXCR5,程序性死亡分子1(Programmed death 1,PD-1),诱导性协同刺激因子(Inducible co-stimulator,ICOS),特异性转录因子Bcl-6( B cell lymphoma 6),分泌细胞因子IL-21。 Th1细胞产生IFN-γ,对细胞内病毒和细菌感染的保护性应答发挥重要作用;Th2细胞产生IL-4和IL-13,对于屏障保护和消除细胞外寄生虫包括蠕虫至关重要;Th17细胞产生IL-17,为控制真菌和细菌感染所必需的细胞因子[7];Tfh则是生发中心形成及T细胞依赖的免疫反应的关键细胞。传统认为它们都是终末分化细胞,但目前相关研究表明Tfh与其他Th细胞亚群之间可以相互转化[8,9],其可塑性在体内被IL-21小鼠模型证明,将序列编码的绿色荧光蛋白( Green fluorescent protein,GFP)导入IL-21位点,这些小鼠的CD4+CXCR5+PD-1+Tfh细胞中表达IL-21-GFP,IL-21-GFP+Tfh细胞能分泌IFN-γ、IL-2、IL-4,而且能增殖分化为其他类型的 Th 细胞[10]。研究表明,鼠Tfh细胞是多样化的,包含分泌Th1、Th2、Th17等细胞特异性细胞因子的亚型如Tfh1、Tfh2、Tfh17、Tfh21、Tfh10[11]。 Tfh细胞对人类的健康至关重要, Tfh细胞过表达会导致自身免疫病,表达量不足又会导致免疫缺陷病。目前治疗自身免疫病的主要药物是激素或免疫抑制剂,随之而来的是严重的全身不良反应,研究Tfh细胞的分子调控机制将有助于发现治疗自身免疫病的新靶点,同时也为相关疾病的诊断及预后评估提供更多的依据。 -
Th17细胞分化的转录调控网络
初始T细胞通过其表面的T细胞抗原受体识别病原微生物,受不同共刺激分子的调节,活化各种信号转导通路,终分化为多种效应性T细胞,发挥抗炎、调节免疫等作用.经典的根据初始T细胞所分泌细胞因子种类和功能的不同,将其分为辅助性T细胞1型(T help cell 1,Th1)、2型(T help cell 2,Th2)和调节性T(Treg)细胞,Th1和Th2细胞分别参与细胞和体液介导的免疫应答,Treg细胞可以抑制免疫反应.近来,研究报道一种新的T细胞系,因其能特异性的分泌产生IL-17细胞而被称为Th17细胞,Th17细胞通过孤核受体γt(Retinoic acid receptor-related orphan receptor γ t,RORγt)介导的IL-17的产生调节炎症性自身免疫性疾病[1].
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Th17细胞分化及其参与肿瘤免疫的研究进展
辅助性T细胞17(T helper cell,Th17)是一类不同于Th1、Th2及Treg细胞的新型CD4+效应T 细胞,早由Park等[1]于2005年发现和报道,他们在研究自身免疫性脑脊髓炎等自身免疫性疾病时,发现了一类新的Th细胞亚群,这群细胞以分泌白细胞介素17( Interleukin-17,IL-17)为特征,具有很强的调节组织炎症的作用,并且参与机体多种自身免疫性疾病的发生和发展。后续的研究发现,Th17细胞具有多种生物学效应,可以介导炎性反应,参与自身免疫性疾病、肿瘤及移植物抗宿主等疾病的发生和发展,决定疾病的转归和预后,逐渐成为免疫学研究中的一个热点领域。近年来的研究对Th17细胞在肿瘤中的分化条件、免疫调控机制及其促进或抑制肿瘤发展的机制研究逐渐深入,本文就Th17细胞分化及其在肿瘤免疫中的作用加以综述。
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c-Rel转录因子对T淋巴细胞免疫调控的研究进展
1 NF-κB及c-Rel概述
T淋巴细胞(T细胞)是淋巴细胞的一种,在免疫反应中扮演着重要的角色。根据效应功能,T细胞可分为辅助性T细胞( help T cell,Th)、细胞毒性T细胞(Cytotoxic T cell,Tc或CTL)和调节性T细胞( regulatory T cell,Tr或Treg)等。而辅助性T细胞又可分为Th1、Th2、Th17、Th9和Tfh( follicular helper T cell)细胞[1]。 NF-κB是广泛存在于哺乳动物细胞中的重要转录调控因子,初从成熟的B淋巴细胞中分离出来,因其能够与B淋巴细胞免疫球蛋白的κ轻链基因增强子κB 序列特异结合而得名[2]。Rel/NF-κB 家族由五个成员组成:c-Rel、NF-κB1( p50/p105)、NF-κB2( p52/p100)、RelA ( p65)和RelB[3]。这些家族成员的NH2末端有一个约300个氨基酸的高度保守 Rel 同源结构域,其内含有DNA结合位点、蛋白二聚化区域及核定位信号。因此,NF-κB转录因子可以形成不同的同源或异源二聚体以调控特异靶基因的表达[4]。通过小鼠基因敲除实验,研究者发现NF-κB在T细胞的发育与效应功能中起着重要作用[1,5]。 T细胞在胸腺中发育经历 CD4+CD8+(Double negative,DN)、CD4+CD8+( Double positive, DP )及 CD4+或 CD8+( Single positive,SP)三个主要阶段,后进入外周淋巴组织[6]。在DN阶段,NF-κB维持DN细胞的存活;在DP阴性选择阶段,NF-κB对DP胸腺细胞凋亡具有促进作用,而在DP阳性选择阶段, NF-κB对DP胸腺细胞凋亡具有拮抗作用[7]。 -
Th17/Treg失衡在多发性硬化发病和治疗中的意义
辅助性T细胞17型(helper T-cell type 17,Th17)是产生IL-17的T细胞亚群,国内外已有大量文献证实其与自身免疫病如多发性硬化(Multiple sclerosis,MS)等发病关系密切.调节性T细胞(Regulatory T lymphocyte,Treg)则在体内执行免疫抑制功能,限制过度及错误的免疫应答.Th17/Treg平衡对维持正常免疫应答,防止自身免疫具有重要意义.而在MS中,平衡向Th17倾斜,Th17功能亢进,Treg功能低下.深入研究Th17/Treg平衡、失衡机制,揭示其对发病和治疗的意义,对MS的病理机制研究及诊治具有重要价值.
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滤泡辅助性T细胞的研究进展
生发中心( Germinal center , GC )是次级淋巴组织(如淋巴结、脾、扁桃体、Peyer 斑)淋巴滤泡中的特殊结构。在GC内B细胞经历克隆增殖、体细胞高频突变、抗体类别转换、抗体亲和力成熟等过程,终分化为长寿命记忆性B细胞和浆细胞。
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Th17细胞分化机制研究新进展
据细胞的分化和功能特征,辅助性T细胞通常被分为Thl、Th2细胞亚型.多年来,该分类方法形成了理解CD4+T细胞免疫生物学、固有免疫和适应性免疫调节理论的框架.
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滤泡辅助性T细胞与自身免疫性疾病
B细胞产生经过了类别转换的高亲和力抗体对于人体的抗感染免疫和建立长期的体液免疫应答至关重要.但是辅助性T细胞(Th)辅助B细胞产生抗体的具体机制却一直悬而未决,"辅助性T细胞"的本质迄今尚未阐明.由于Th2细胞产生IL-4等细胞因子可诱导B细胞活化、增殖、抗体产生和Ig的类别转换,所以一度被认为是辅助B细胞的主要T细胞亚群[1].2000年,Schaerli等[2]报道了一种定位于淋巴滤泡、具有辅助B细胞功能的T细胞亚群,称为滤泡辅助性T细胞(Follicular helper T cell,Tfh).
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microRNA在调节变应性疾病Th1/Th2平衡中作用的研究进展
目前认为, CD4+辅助性T淋巴细胞Th的两个亚群Th1/Th2细胞失衡对变应性炎症的发生起着关键作用[1]。正常机体的Th1/Th2细胞及细胞因子处于动态平衡,发生变应性疾病时,机体的Th1/Th2细胞失衡,Th0细胞向Th2细胞的优势分化,表现为Th2>Th1免疫反应,从而引起变应性炎症[2]。实验证明未受抗原刺激的成熟Th0细胞经变应原刺激后向Th1或Th2细胞分化的极性受到细胞因子及转录因子等的调控[3]。但整个体系非常复杂,具体机制还不完全清楚。 microRNA可在转录后水平调节多基因表达,直接或间接调节Th1/Th2的平衡。
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Th17细胞和Treg细胞在人类常见疾病中的表达及相互关系
辅助性17细胞(T help 17 cells,Th17)是近来发现的一种不同于Th1型和Th2型细胞、产生IL-17的Th细胞亚群,在自身免疫性疾病、感染、肿瘤等疾病中发挥着重要的作用.
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T细胞相关细胞因子在移植排斥中的表达及其意义
根据分泌细胞因子的种类,辅助性T细胞分为Th1和Th2细胞两种[1].其中Th1型细胞因子促进移植物抗原特异性的细胞毒性T细胞(CTL)活化、增殖和分化,诱发迟发型变态反应,从而启动或加速移植排斥反应[2];Th2细胞可抑制Th1细胞分化及其细胞因子表达,调控移植排斥反应,促进免疫耐受[3].
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Th17细胞--正逐步获得深入研究
1 Th17细胞的发现辅助性CD4+ T细胞对能否激发有效免疫及免疫反应的类型具有重要作用.在Th17之前,20世纪80年代末至90年代中后期陆续发现了包括Th1、Th2、Treg等CD4+T细胞亚群,在理论及实践中解释了许多免疫反应原理[1,2].Th1细胞分泌IFN-γ、IL-12等细胞因子,抗胞内感染、肿瘤,同时也与许多器官特异性自身免疫病发病有关;Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子,促进体液免疫应答、抗寄生虫感染等,同时也参与了哮喘及一些过敏性疾病发病过程;Treg细胞抑制过度的免疫反应,对自身免疫具有保护作用,在维护机体免疫平衡中发挥了重要作用.Th1、Th2、Treg细胞分化分别依赖转录因子T-bet、GATA-3、Forkhead 家族蛋白3(Forkhead box protein 3,Foxp3)[3,4].
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肺结核患者外周血辅助性T细胞亚群相关细胞因子临床意义初探
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CCR5阳性细胞CD30阳性细胞检测在乙型肝炎中的临床应用
乙型肝炎是由乙肝病毒感染引起的肝脏疾病.人体感染HBV以后,一部分呈急性自限性病程;一部分呈慢性迁延性病程,在我国HBV携带者就达一亿多,占全世界HBV携带者的1/3以上[1].HBV作为一种非侵袭性嗜肝病毒,它并不直接损害肝脏,而是由其表达的抗原系统及其抗体所介导的特异性免疫反应和非特异性的以细胞因子为主的炎症介质导致的肝细胞损伤,其中细胞免疫成为HBV感染后的研究热点.特异性细胞免疫是由CD4+辅助性T细胞(Th)和CD8+细胞毒性T细胞来承担的.
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关注医技与临床的整合
在没有辅助性特殊检查手段的时代,医生主要依靠病史和查体诊断疾病.直到20世纪中叶,医学前辈们仍强调:一个合格的医生应该能够通过询问病史、查体和常规检验的基本功,诊断60%~70%的疾病.
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T细胞亚群功能调节与丙型病毒性肝炎
辅助性T细胞(helper T cell,Th)是机体一类重要的免疫调节细胞,其中Th1以分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β为特征,主要参与细胞介导的免疫反应并在抵御病毒等细胞内致病因子方面起着重要作用;Th2以分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10为特征,主要调节体液免疫反应并在抵御细胞外致病因子方面发挥作用,并与细胞内感染慢性化及病毒持续发展有关.二者间平衡的调节对维持机体正常的免疫功能至关重要.丙型肝炎病毒(HCV)感染呈全球性分布,慢性化比率很高,甚至可以达到50%~80%[1].从目前研究来看,HCV感染及其慢性化可能与Th1/Th2免疫失衡密切相关.
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白细胞介素18与炎症性肝病
白细胞介素18(IL-18)是由活化的巨噬细胞产生的一种细胞因子.起初发现它可诱导辅助性T细胞和自然杀伤细胞(NK)产生γ-干扰素(IFN-γ),故一度被称为IFN-γ诱生因子(IGIF).近来诸多研究证实:IL-18除能强烈地诱导免疫细胞释放IFN-γ、TNF-α等细胞因子外,它亦具有增强FasL表达、增强NK细胞毒作用等多种生物学效能,在免疫调节、抗感染及慢性炎症性疾病发病过程中起着重要作用.本文就近年来关于IL-18在炎症性肝病发病过程中的作用及机制等方面的研究进展作一综述.
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IL-27在乙型肝炎发病机制中的研究进展
IL-27(白细胞介素-27)是经典的IL-6/IL-12家族的螺旋状的细胞因子,研究表明,它能促进辅助性T细胞的分化,增强杀伤性T淋巴细胞的活性,并可通过多种机制促进Th1型免疫的发生,诱导B细胞转化,并主要作用于固有免疫系统和适应性免疫系统的各种细胞而发挥广泛的免疫调节作用.