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PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物对心血管保护及安全性现状
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators activated receptor,PPAR)是一类由配体激活的核转录受体,分为PPARα、PPARβ和PPARγ.噻唑烷二酮类药物(thiazolidinediones,TZDs)是PPARγ的合成配基,可以激活PPARγ,改善胰岛素抵抗,增加脂肪酸氧化[1].
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噻唑烷二酮类药物对动脉粥样硬化的影响
2型糖尿病(noninsulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)对心血管疾病(CVD)的发病和死亡产生严重影响.动脉粥样硬化(AS)是CVD增加的主要原因.NIDDM患者的AS更广泛、更严重[1].
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罗格列酮逆转胰岛素抵抗大鼠心肌血管内皮的异常改变
近年来,噻唑烷二酮类药物(TZDs)在胰岛素增敏以外的药理活性受到研究者的关注.目前,TZDs对胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)早期心肌血管内皮的作用尚未见报道.本研究采用高糖膳食诱导的IR大鼠模型,研究罗格列酮在IR早期对心肌组织学及血管内皮功能的影响,并探讨其可能的作用机制.
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二甲双胍联合吡格列酮治疗多囊卵巢综合征的疗效及安全性
因单用二甲双胍或噻唑烷二酮类药物治疗多囊卵巢综合征(PCOS)而不加用克罗米芬,能引起排卵性月经的比例较低[1],考虑到二者在改善胰岛素敏感性方面作用部位不同,且不直接刺激卵巢间质和生殖细胞,无引起多胎妊娠的危险,本研究联合应用二甲双胍和噻唑烷二酮类药物吡格列酮,以观察其在治疗PCOS方面的疗效及安全性.
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噻唑烷二酮类药物对糖尿病患者骨折风险影响的系统评价
目的 应用系统评价的方法探讨噻唑烷二酮类药物(TZDs)对糖尿病患者骨折发生率的影响.方法 计算机检索MedLine、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据库,同时筛查纳入文献的参考文献,按纳入与排除标准纳入TZDs类药物对糖尿病患者骨折影响的随机对照试验(RCT).由2名评价员独立评价文献质量、提取资料并交叉核对,而后采用RevMan 5.0软件进行分析.结果 共纳入7项临床试验,16350例研究对象.研究发现,女性患者(平均年龄范围52 ~ 62岁),TZDs组总骨折发生率(观察时间3年)显著高于安慰剂组(RR=1.99,95% CI:1.21 ~2.37,P<0.05);TZDs组总骨折发生率(观察时间1~3年)略高于双胍类或磺脲类药物组[1.32(0.29~5.87),P>0.05];TZDs组总骨折发生率(观察时间>3年)显著高于双胍类或磺脲类药物组[1.94(1.55 ~2.43),P<0.05].男性患者(平均年龄52~ 62岁),TZDs组总骨折发生率与对照组相比差异均无统计学意义(P>0.05). TZDs组女性上肢[1.85(1.33 ~2.59),P <0.05]和下肢[2.74(1.88~3.97),P<0.05]骨折发生率(观察时间>3年)均显著高于双胍类或磺脲类药物组;脊柱骨折发生率(观察时间>3年)略高于双胍类或磺脲类药物组[1.72(0.60 ~4.95),P >0.05].结论 现有证据表明长期服用TZDs类药物具有潜在致女性糖尿病患者骨折的风险,尤其对于绝经后女性患者.
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噻唑烷二酮类降糖药的研究进展及临床评价
目的:综述噻唑烷二酮类药(胰岛素增敏剂)的进展和临床应用概况,借以评价其疗效与安全性.方法:采用国内外文献进行分析与评价.结果与结论:胰岛素增敏剂进展迅速,可增强2型糖尿病者对胰岛素的敏感性,改善对血糖和血脂的控制,为临床治疗2型糖尿病开辟了一个重要和新的作用途径.
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噻唑烷二酮类药物与胰岛β细胞功能
胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损是发生糖尿病的重要病理生理机制.对于1型糖尿病而言,胰岛素缺乏即胰岛β细胞功能受损是其始动因素;而2型糖尿病的发生多与在胰岛素抵抗基础上致胰岛素相对缺乏(β细胞功能受损)有关[1].从这个意义上可以认为,任何原因的高血糖均有胰岛β细胞功能受损的参与.但目前糖尿病的治疗多集中在控制高血糖方面,而未以胰岛β细胞作为干预靶点.如能针对胰岛β细胞功能受损进行干预,则有望改变糖尿病的疾病进程甚至治愈糖尿病.噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂是过氧化物酶增殖活化受体γ(PPARγ)的激活剂,近年来的研究显示[2],噻唑烷二酮可能有助于保护胰岛β细胞功能.尽管这类药物在改善胰岛素抵抗方面已得到广泛应用[3],但其对胰岛β细胞功能的作用及其机制尚未受到关注,笔者就此进行综述.
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噻唑烷二酮类药物对原发性高血压患者颈动脉内膜中层厚度及氧化低密度脂蛋白的作用
目的 分析噻唑烷二酮类药物对原发性高血压(PH)患者颈动脉内膜中层厚度(IMT)及氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的作用.方法 选择本院2010年2月~2014年2月符合标准的100例PH患者进行研究.依据治疗措施将患者分为两组:治疗组(n=50)与对照组(n=50).所有患者均采用常规降压、调脂治疗,治疗组另加上罗格列酮4~8 mg/d,控制血压在140/90 mmHg以下.在0、3、6、12个月测定患者的IMT及ox-LDL水平.结果 治疗3、6、12个月后,患者的IMT明显降低,ox-LDL水平明显下降(P<0.05),且治疗组患者变化比对照组更显著,且差异有统计学意义(P<0.05).结论 噻唑烷二酮类药物可明显降低PH患者的IMT及ox-LDL水平.
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知名药师解答"三高"用药
(接上期)53.为什么提倡早期使用噻唑烷二酮类降糖药物?噻唑烷二酮类药物使用至今,临床效果显著,可有效降低空腹血糖3.3~4.5mmol/L,降低糖化血红蛋白1.4%~2.6%,与其他降糖药物联合应用可增强其降糖效果,甚至注射胰岛素的2型糖尿病患者联合应用噻唑烷二酮类药物,也会有明显改善血糖控制的功效.
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DPP-4抑制剂或不增加胰腺癌风险
在这项基于人群的研究中,研究者对二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂治疗患者与噻唑烷二酮类药物和磺脲类药物治疗患者的胰腺癌发生率进行比较,随访时间的四分位数间距为5~18月。虽然这项研究受限于治疗周期较短,但是,研究结果仍显示,糖尿病患者起始DPP-4抑制剂治疗后,胰腺癌发生风险低于磺脲类药物治疗患者(HR,0.6),与噻唑烷二酮类药物相似(HR,1.0)。
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噻唑烷二酮类药物治疗2型糖尿病的效果
噻唑烷二酮类药物是目前治疗糖尿病的主要药物之一,该类药物可增强机体胰岛素敏感性,降低胰岛素抵抗,在降糖效果上与磺脲类和二甲双胍类相当,但对胰岛B细胞的保护性远远要好于磺脲类和二甲双胍类,而且对心血管有着良好的保护作用.噻唑烷二酮类药物主要的副作用是水肿和皮下脂肪增多.
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噻唑烷二酮类药物与动脉粥样硬化
糖尿病常合并代谢综合征,使动脉粥样硬化(AS)的发生率增加.噻唑烷二酮类(TZD)作为一种胰岛素增敏剂,通过激活过氧化物酶体增生激活受体γ(PPARγ)通过改善糖、脂代谢紊乱,升高脂联素水平,降低血压,改善凝血和纤溶异常,降低C反应蛋白(CRP)水平,减轻血管的炎症反应,降低血小板膜表面CD40L的表达起到预防和治疗动脉粥样硬化的作用.
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糖尿病的药物治疗
目的 近年,随着糖尿病发病率的日益上升,抗糖尿病药物越来越受到重视,本文主要介绍国内外治疗糖尿病的药物以及抗糖尿病药物的研究方向.为临床合理用药提供参考.方法 参阅国外大量相关文献,进行归纳和总结.结果 按作用机制和化学结构治疗糖尿病的药物主要有胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、α- 葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素及胰岛素类似物、二肽基肽酶- Ⅳ (DPP- Ⅳ ) 抑制剂、其他口服降糖药.在临床使用中,二甲双胍、格列齐特、阿卡波糖应用广泛,居主导地位.在糖尿病的治疗中,常常联合用药.结论 糖尿病的发生、发展与酶功能的紊乱密切相关.与糖尿病关系较为密切的酶,包括α- 葡萄糖苷酶、醛糖还原酶、一氧化氮合酶、血管紧张素转换酶、肉碱脂酰转移酶Ⅰ和Ⅱ、蛋白激酶C、二肽基肽酶Ⅳ、蛋白酪氨酸激酶、蛋白酪氨酸磷酸酶,这些酶都可能成为糖尿病治疗的靶点,是研发糖尿病治疗药物的新方向.
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噻唑烷二酮类药物在糖尿病达标治疗中的应用
英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)发现,在接受磺脲类药物治疗的糖尿病患者中,每年约有5%~10%的患者出现磺脲类药物的继发性失效(SF),近60%的患者在6年内需接受胰岛素治疗或联合治疗.
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噻唑烷二酮类药物肾脏保护作用研究进展
噻唑烷二酮类(TZDs)药物为过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂,是一类通过胰岛素增敏作用来治疗2型糖尿病的药物.研究表明,肾脏系膜细胞、肾小管细胞及足细胞上均存在PPART.越来越多的动物及临床证据支持TZDs药物可以通过改善肾脏血流动力学和内皮功能、抗糖基化、抑制炎性反应、氧化应激等多种机制来延缓肾脏衰竭.发挥直接的肾脏保护作用.且不依赖于改善糖、脂代谢,降低高胰岛素血症的全身作用.因此,为糖尿病肾病及其他慢性肾病的药物治疗提供了新的思路和方法.
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2型糖尿病患者噻唑烷二酮类药物疗效差异性的分析
临床研究表明,2型糖尿病患者噻唑烷二酮类药物疗效具有差异性,其差异性的原因可能与过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)、PPARγ协同刺激因子、脂联素、解耦联蛋白2、β3肾上腺素能受体基因、视黄醇结合蛋白4、细胞色素酶、脂素基因1等基因多态性相关,但是目前尚无一致性结论.目前国内、外关于PPARγ、PPARγ共激活因子、脂联素基因多态性与2型糖尿病患者噻唑烷二酮类药物疗效差异性的研究较多.
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噻唑烷二酮类药物对骨骼的影响
短期临床试验证实,女性骨量丢失与应用噻唑皖二酮类药物(TZDs)有关.TZDs广泛应用干糖尿病治疗,因此了解其对骨骼作用对临床实践非常重要.有研究表明,罗格列酮能导致骨丢失.糖尿病转归和进展试验(ADOPT)中也出现了骨折率的差异,这种差异可能由TZDs导致的骨量减少引起.动物实验和体外细胞培养显示过氧化物酶体增殖物活化受体γ促进脂肪形成,抑制成骨细胞分化,降低骨形成,减少骨量.
关键词: 噻唑烷二酮类药物 过氧化物酶体增殖物活化受体γ 骨质疏松 2型糖尿病 -
RAS阻断剂对人前脂肪细胞分化和胰岛素敏感性的影响
目的 探讨肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断剂对体外原代培养的人内脏和外周来源的前脂肪细胞分化和胰岛素敏感性的影响. 方法 自16例行电切开腹部手术的健康成年女性腹部皮下和网膜分离前脂肪细胞.分为4组,即无干预的正常对照(NC)组、噻唑烷二酮类约物吡格列酮(Pioglitazone)组、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物贝那普利(Benazapril)组和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物替米沙坦(Telmisartan)组,诱导分化共14 d.观察细胞活力、细胞内脂质含量和前脂肪细胞分化标志物--甘油-3-磷酸脱氧酶的活性.细胞的胰岛素敏感性通过葡萄糖消耗试验测定. 结果 对照组皮下来源的前脂肪细胞活力高于网膜,脂质含量反而低于网膜来源细胞,二者胰岛素敏感性无差别.与对照组相比,贝那普利、替米沙坦和吡格列酮均能明显提高网膜和皮下来源前脂肪细胞的细胞活力和脂质含量,并提高细胞的胰岛素敏感性;其中,替米沙坦组网膜前脂肪细胞的上述各指标均高于吡格列酮组.在网膜,替米沙坦和吡格列酬组的葡萄糖消耗量分别为(5.567±1.612)mmol/L和(4.418±1.572)mmol/L,P=0.020;皮下则相反,两组葡萄糖消耗量分别为(5.335±1.461)mmol/L和(7.506±1.615)mmol/L,P<0.01. 结论 RAS阻断剂(替米沙坦和贝那普利)可促进人前脂肪细胞分化并改善细胞的胰岛素敏感性,且较之吡格列酮在内脏发挥优势性作用.
关键词: 肾素-血管紧张素系统阻断剂 噻唑烷二酮类药物 前脂肪细胞 细胞分化 胰岛素抵抗 -
罗格列酮治疗对肝无毒性
目的罗格列酮是新一代抗糖尿病药物噻唑烷二酮类的一种,能提高胰岛素的敏感性,并能良好地控制2型糖尿病病人的血糖。本实验通过随机、对照及开放性研究,评价了罗格列酮对肝脏功能的影响。 设计与方法共有将近6 000例2型糖尿病病人参与该项研究。研究分两部分(1)双盲对照研究阶段:4 500例病人接受罗格列酮单一或与二甲双胍、磺脲类联合治疗;561例服用安慰剂,828例服用二甲双胍、磺脲类药物治疗。其中3 000例治疗不少于6个月,2 000例不少于12个月。(2)开放性延伸治疗阶段:完成双盲研究的病人进入该阶段研究。3 600多例病人接受罗格列酮单一或与二甲双胍、磺脲类联合治疗,历时18个月。 于治疗前3个月每隔4周进行一次肝功能检测,后3个月每隔6周检测一次,以后每季度检测一次。检测指标包括:谷丙转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素和碱性磷酸酶(AP)等。 结果在双盲对照治疗阶段,6例ALT>3×ULRR(参考值范围上限)病人中,3例在持续的治疗后ALT恢复正常或有所改善。2例原来ALT>3×ULRR的病人在持续治疗中无恶化。1例接受二甲双胍单一治疗的高ALT水平病人在持续的二甲双胍治疗中恶化。该阶段罗格列酮治疗的病人ALT≥1×ULRR的发生率与对照组基本相同。整个实验中,ALT水平升高>3×ULRR的发生率很低,而且在罗格列酮、安慰剂及磺脲类/二甲双胍治疗组中基本相同。共有13例病人在罗格列酮治疗中ALT>3×ULRR,其中10例在持续治疗中ALT恢复正常或有所改善。1例病人ALT>10×ULRR,在持续治疗中ALT恢复正常,后诊断为丙型肝炎。另外2例病人ALT基线水平>3×ULRR,治疗过程中没有恶化。1例病人无随访资料。基线ALT水平升高的病人,ALT>3×ULRR的发生率很低,在罗格列酮、安慰剂或磺脲类/二甲双胍治疗组间基本相同。 结论结果表明:接受罗格列酮治疗的病人,ALT升高到>3×ULRR的发生率与安慰剂或磺脲类/二甲双胍治疗组间基本相同,也就是说没有任何证据表明罗格列酮有肝脏毒性。罗格列酮的临床使用结果与体内外临床实验结果是一致的,即罗格列酮无肝脏毒性,肝脏毒性不是噻唑烷二酮类药物的共同特点。罗格列酮和曲格列酮对肝脏毒性的差别是由于它们结构、代谢产物或相应药效的不同造成的。 (陈茗摘杨新校)
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噻唑烷二酮类药物可作为2型糖尿病的优先选择治疗药物
代谢综合征的基本病变是胰岛素抵抗,其发生率相当高.Isomaa等研究发现代谢综合征在糖耐量受损(IGT)/空腹血糖受损(IFG)人群中占42%~64%,在2型糖尿病患者中占78%~84%.