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慢性乙型肝炎抗病毒耐药及其处理
乙型肝炎病毒(HBV)是一种DNA病毒,它通过逆转录在肝细胞中进行复制.HBV感染肝细胞后,附着在肝细胞上,然后穿透肝细胞,进入细胞核,形成共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA),宿主RNA聚合酶Ⅱ以cccDNA为模板,转录出长短不一的mRNA,进入细胞质.
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拉米夫定的少见不良反应
拉米夫定为新一代核苷类抗病毒药.临床应用表明,该药能有效抑制HBV DNA聚合酶,迅速抑制HBV复制,且能改善肝功能.其不良反应轻微,部分患者可出现轻度头痛、嗜睡、恶心、肝区不适和疲乏等,多数都能较好地耐受.但在广泛的临床应用中仍有一些少见的不良反应.
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膦甲酸钠治疗慢性乙型肝炎疗效初步研究
慢性乙型肝炎的抗病毒治疗一直是肝病研究领域的热点,多种药物如干扰素、拉米夫定和胸腺肽等已被公认为临床抗乙型肝炎病毒的有效药物.近年来体外研究表明,非核苷类广谱抗病毒药膦甲酸钠对乙型肝炎病毒DNA聚合酶具有抑制作用,并有报道其对急性暴发型病毒性肝炎有较好的疗效[1].我科于1999年6~11月以膦甲酸钠治疗慢性乙型肝炎病人12例,旨在探讨其对治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性.
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乙型肝炎病毒聚合酶变异及其耐药的产生和监测
乙型肝炎病毒(HBV)以逆转录方式进行基因组的复制,易发生病毒突变;同时,在宿主体内特定的压力下,包括内源性免疫清除、外源疫苗和抗病毒药物等,各种逃逸突变株被选择产生,其中在核苷(酸)类似物治疗中出现的耐药株可导致HBV DNA水平再次升高、丙氨酸转氨酶(ALT)反弹和HBV e抗原(HBeAg)血清学转换的逆转,已成为目前限制抗病毒治疗疗效的主要因素.
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替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎
HBV感染为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝癌发生的重要病因[1-2].目前,国际上已被批准上市用于慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗的药物有聚乙二醇干扰素、普通干扰素、核苷(酸)类似物.核苷(酸)类似物用药方便、不良反应少、禁忌证少、价格适中,但其主要作用于HBV DNA聚合酶,需长期用药才能达到抑制HBV复制的目的.而随着用药时间的延长,核苷(酸)类似物可不同程度地诱导HBV DNA相关位点变异并导致耐药基因出现,从而导致病情反弹,甚至加重[3-4].
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核苷酸类似物治疗前慢性乙型肝炎病毒感染者乙型肝炎病毒反转录酶区突变序列分析
HBV变异率远高于其他DNA病毒,这是因为HBV有很高的复制率,并存在由PNA中间体到DNA负链的反转录环节,而此环节所需的HBV聚合酶缺失校正活性,不能去除错误掺入的碱基.HBV变异可以在慢性持续感染过程中自然发生,并受各种内、外源性因素影响,核苷酸类似物的长期使用,使我们已经非常关注耐药性HBV的产生,然而值得注意的是在治疗前就存在的变异株很可能会出现更多的变异,因此我们应用半套式PCR(snPCR)法测定了60例未经核苷酸类似物抗病毒治疗的慢性HBV感染者的全长反转录酶(RT)区,并进一步分析其HBV RT区耐药变异的特征,旨在为临床抗病毒治疗提供理论依据.
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乙型肝炎病毒YMDD变异患者肝组织中HBsAg、HBcAg表达的比较
长期服用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎,可引起HBV YMDD变异.HBV YMDD变异是指病毒DNA聚合酶活性区的第204位或551位甲硫氨酸(M)发生突变,被缬氨酸或异亮氨酸取代,是导致HBV对拉米夫定耐药、治疗失败或HBV无应答的原因[1-3].拉米夫定治疗失败主要表现为患者肝功能损伤、肝脏组织学病理变化和病情复发甚至加重[4,5].为了比较HBV YMDD变异患者肝组织中HBsAg、HBcAg表达的差异,我们对2004至2005年发生YMDD变异的45例慢性乙型肝炎患者进行了相关研究,现报道如下.
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抗病毒治疗与酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸变异
(-)-2′-脱氧-3′-硫代胞嘧啶核苷(<->-2′-deoxy-3′-thiocytidine, 3TC,又名拉米夫定,Lamivudine)、(-)-2′-脱氧-5-氟-3′-硫代胞嘧啶核苷( <->-2′-deoxy-5-fluoro-3′-thiocytidine, FTC )、 2′-3′-双脱氧胞嘧啶核苷(2′-3′-dideoxycytidine, ddC)、β-L-5-氟-2′-3′双脱氧胞嘧啶核苷(ββ-L-5-fluoro-2′-3′-dideoxycytidine, β-L-5FddC)等核苷类似物是近年来发展起来的系列抗病毒药物,主要用来进行抗人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和乙型肝炎病毒(HBV)治疗,其作用靶位是HIV-1和HBV的RNA指导的DNA聚合酶( RNA-directed DNApolymerase, RDDP, 又称逆转录酶,reverse tran scriptase,RT)。
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逆向斑点分子杂交——一种同时检测HBV DNA及HBV DNA聚合酶的新方法
自1983年以来,以直接点样的、简化的斑点分子杂交方法检测乙型肝炎(乙肝)病毒(HBV)DNA,已广泛在临床应用[1~6].HBVDNA检测的重要性也已被确认,成为判断乙肝病毒带毒者感染状态及垂直传播免疫阻断的重要标志之一.然而,HBV DNA聚合酶的测定,尚有待改进.理论上讲,只有同时检出HBVDNA和DNA聚合酶的共存,才是确证HBV感染病毒存在可靠的证据.作者曾报道一种同时检测ⅡBV DNA及聚合酶的方法(7),但由于需要凝胶电泳等较繁复的步骤,在临床广泛应用上尚有困难.本文报道一种新的逆向斑点分子杂交方法,不仅简化了步骤,而且适合于临床应用,将为判定HBV带毒者的感染状态及防治监测提供重要手段.
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埃博拉病毒疫苗和药物治疗研究进展
埃博拉病毒病(Ebola virus disease ,EVD)是由埃博拉病毒(Ebola virus ,EBOV)引起的一种急性传染病,病死率较高。目前已发现有苏丹埃博拉病毒(SEBOV )、扎伊尔埃博拉病毒(ZEBOV)、科特迪瓦埃博拉病毒(CIEBOV )、本迪布焦埃博拉病毒(BEBOV)和雷斯顿埃博拉病毒(REBOV)5种亚型。不同的病毒株具有不同的毒性,其中扎伊尔埃博拉病毒致死率高,为47%~90%,在2014年至2015年引起西非病毒病暴发的病毒即属于此类型。 EBOV 为单股负链、不分节段的 RNA 病毒,属丝状病毒科丝状病毒属。该病毒形态多样,多呈长丝状或杆状。外有脂蛋白组成的包膜。病毒基因组全长18.9 kb ,相对分子质量为4.2×106,基因组反转录产生正链。该链能编码巨蛋白、核蛋白、2个结构蛋白VP30和 VP35、膜关联蛋白 VP24和 VP40、糖蛋白以及EBOV 特有的分泌型糖蛋白7种蛋白和 RNA 聚合酶[1],每种产物由一种单独的 mRNA 编码,基因外的两末端序列具有保守性和高度互补性,多数基因被非保守的基因间隔开[2]。其中4种与膜相偶联的蛋白(糖蛋白、VP40、VP24和核蛋白)在病毒的毒粒装配、出芽以及致病过程中起到了关键作用。
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乙型肝炎病毒前 S/S 基因变异的研究进展
HBV 基因组由4个重叠开放读码框架 X 、P 、C 和 S 组成,分别编码 X 蛋白、聚合酶、核心蛋白和表面蛋白,其中前 S/S区基因变异与肝细胞癌、HBV 再活化、乙型肝炎疫苗接种失败、暴发性肝炎的发生、发展有关[1‐3]。现针对 HBV 前 S/S 基因变异以及与乙型肝炎相关性肝病之间的关系概述如下。
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丙型肝炎基因治疗的现状与前景
背景丙型肝炎病毒(HCV)是导致慢性肝炎、肝硬化和肝细胞肝癌的主要原因之一.近年来对HCV分子生物学属性的研究集中在对病毒复制、HCV基因及病毒蛋白结构和功能方面.HCV基因治疗的发展是基于HCV功能基因组学的发展,HCV为单链RNA病毒,包括5′非编码区(NCR)、核心区(C)及非结构区(NS),其中5′-NCR中内核糖体进入基序(IRES)启动病毒基因翻译,NS3具有丝氨酸蛋白酶和解旋酶的功能,NS5B具有聚合酶的功能,在HCV复制中起重要作用,也是HCV基因治疗的重要靶位点.
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胃癌中DNA聚合酶β的突变及与胃癌分化程度的关系
肿瘤的发生是多个基因突变积累的结果.这些突变包括参与DNA复制和修复以及维持基因稳定性和完整性的基因,其中DNA聚合酶β(polβ)和肿瘤的关系受到越来越多的关注.polβ是一种修复酶,其突变的存在与一些肿瘤的发生有关[1,2].胃癌病因起源复杂,推测在其发生发展过程中一定伴有DNA损伤修复,然而有关胃癌中有无polβ突变国内尚少见报道.本研究对胃癌及癌旁组织标本进行polβ突变检测.
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小儿慢性乙型肝炎病毒前C区变异与临床关系探讨
乙型病毒性肝炎由乙肝病毒(HBV)引起,由于HBV复制过程中DNA聚合酶(DNAP)缺乏校对酶活性,决定了HBV的高变异性.HBV前C区1896位变异为常见的变异之一.我们观察了慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患儿HBV前C区1896位变化,以探讨病毒变异与临床的关系.
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苏南地区TTVDNA病毒的临床观察
1997年12月日本学者Mishazawa等采用代表性差异分析法从一位输血后肝炎病人的血清中分离出了一种新的肝炎病毒,命名为TTV.调查表明,TTV呈全球流行趋势.本文利用聚合酶反应检测TTV DNA病毒在健康人群和肝病患者中的流行情况.探讨其致病性和临床意义.
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急性白血病治疗新药——氯法拉宾
氯法拉宾(Clofarabine,曾用名Clofarex),化学名为2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯糖基)-腺嘌呤,由美国伯明翰南方研究所研制,并授权英国Bioenvision公司和美国Ilex Oncology公司共同开发,是第二代嘌呤核苷类似物,通过抑制DNA聚合酶及RNA还原酶的活性达到抑制肿瘤的作用.
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阿德福韦酯合成路线图解
阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,1),化学名为[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]磷酸二(特戊酰氧基甲基)酯,是腺嘌呤膦酸酯类化合物阿德福韦(2)的前药,是美国Gilead Science公司研发的新型核苷类抗病毒药,2002年首次在美国上市,商品名Hepsera.本品在体内转化为2后,可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链,抑制DNA聚合酶,终止DNA链的合成,从而抑制病毒的复制.
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HBV P区聚合酶基因变异株的检测及限制性内切酶分析
目的建立HBV聚合酶基因变异株DNA检测技术,探讨变异株的变异规律及其临床意义.方法采用限制性内切酶酶切位点引入法设计引物检测YIDD、YVDD,内切酶分析,PAGE电泳法检测DMHD、LMLL、LMAQ基因变异.结果应用SSP Ⅰ及ApaL内切酶可准确地检测出YIDD和YVDD.23例HBV DNA阳性病例中,9例YMDD未变异,BstN Ⅰ切点保持着野生型序列与参考序列相同;6例YMDD未变异,BstN Ⅰ切点发生变异;2例YMDD未变异,LMLL变异、BstN Ⅰ切点消失,并伴随有YAAV 4个氧基酸发生变异;1例YMDD未变异,DMHD发生变异;2例YIDD变异株伴随LMAQ变异、BstN Ⅰ切点变异;另1例YIDD变异株在502位544位伴随YQHG、YKHG和SNLY、SHLY变异;3例YIDD和2例YVDD病例的BstN Ⅰ切点均有变异.结论研究结果发现,在YMDD未变异株中50%(9/18)为野生株,50%(9/18)有基因变异,提示LMAQ、YIDD、YVDD变异(W2~W12)可能与拉米呋啶药物治疗有关.
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不同人群血清中TTV核酸检测
用巢式聚合酶链反应对成都地区151例自然健康人群、115例职业献血员、11例血透析病人、15例甲型肝炎、185例急性乙肝、116例慢性乙肝、21例慢性丙肝、8 例丁型肝炎、13例戊型肝炎和36例非甲~戊非庚型肝炎病人血清同时检测TTV DNA的ORF1和ORF 2区,结果在上述10种人群中TTV DNA阳性率分别为5.30%、6.96%、27.27%、6.67%、10 .27%、12.93%、19.05%、12.50%、7.69%和41.67%.1例急性乙肝患者ORF2引物区出现阴性,而ORF1检测结果为阳性.血透析、非甲~戊非庚型肝炎病人TTV感染率显著高于其他人群(P<0.05).在TTV DNA阳性者中,接受过输血或血制品者占88%,高于未接受过血或其制品者(P<0.05).
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聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1对脑缺血后神经血管单元的调控
缺血性脑血管病是临床常见的脑血管疾病,其发病率、致残率和死亡率均较高,已经成为中国城乡居民死亡的首位原因.脑缺血后不仅损害神经元,而且造成包括神经元在内的血-脑屏障、小胶质细胞以及细胞外基质等组织即神经血管单元损伤.临床上脑缺血后单一的神经元保护已不能起到脑保护作用,因此近年来脑保护已从保护神经元转变为神经血管单元的保护.脑缺血后神经血管单元的损伤机制比较复杂,包括能量代谢障碍、自由基生成、炎症反应、钙离子超载等,均能激活大量的转录因子,调控基因表达.