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法尼酯衍生物X受体与肝纤维化
法尼酯衍生物X受体(FXR)是一种在肝肠系统等组织器官表达的胆汁酸受体,属于激素核受体超家族的一员,在胆汁酸代谢及胆固醇代谢中发挥重要作用.当FXR配体与FXR羧基末端配体结合区(LBD)直接结合后,核受体空间构象发生改变并与视黄醛衍生物受体(RXR)形成异源二聚体,后与靶基因特定FXR DNA反应元件结合从而调节靶基因的转录.初级胆汁酸鹅脱氧胆酸是FXR有效的配体,次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸也可以激活FXR.目前还有合成FXR配体(如6-ECDCA、GW4064等),其与FXR结合力比天然配体强数倍.FXR的主要靶基因包括胆盐输出泵(BSEP)、小异源二聚体伴侣受体(SHP)等,FXR通过和这些基因启动子上的FXR反应元件(FXRE)结合从而调控这些基因的表达.但如胆固醇7α羟化酶(CYP7α1)等主要FXR调控基因的启动子序列中没有典型FXR结合反应序列,FXR则是间接通过诱导转录抑制因子SHP表达,然后SHP与CYP7α1启动子肝受体同源物1(LRH-1)形成抑制性复合物,从而阻断CYP7α1和其它LRH-1靶基因转录.由于FXR在胆汁酸及胆固醇代谢中的重要作用,这将使其和肝脏相关疾病关系日益受到关注[1,2].
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核受体在胆汁淤积中的调节作用
胆汁淤积(Cholestasis)是由于胆汁分泌及排泄障碍引起的一种病理生理过程,表现为肝脏以及体循环内胆酸、胆固醇及胆红素等胆汁成分的过度堆积,造成对肝细胞及机体的损伤,长期持续的胆汁淤积将进展为肝纤维化甚至是肝硬化.
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肝内胆汁淤积的基础和临床研究现状
胆汁淤积(cholestasis)因胆汁摄取、合成或分泌障碍引起,也可因胆道梗阻形成[1].引起胆汁淤积的病因多样,肝细胞、胆管细胞以及肠道的胆汁酸转运体密切参与胆汁淤积的发病,近年来的研究以此为靶点取得诸多进展,并为胆汁淤积的诊断和治疗提供了新的思路和方法.
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动脉粥样硬化药物治疗的新靶点——核受体Nur77和类视黄醇X受体
核受体(nuclear receptor,NR)是一类在生物体内广泛分布、配体依赖的转录因子,其成员众多,构成了一个大家族,可分为4大类:类固醇激素受体、甲状腺激素和维生素D受体、孤儿核受体(orphn nuclear receptors,ONR)及可被代谢中间产物激活的受体.NR与相应的配体及其辅调节因子相互作用,调控基因的协调表达,从而在机体的生长发育、新陈代谢、细胞分化和凋亡、免疫反应及体内许多生理过程中发挥重要作用[1].
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胆汁酸改善胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病的研究进展
肝细胞内多余三酰甘油堆积和胰岛素抵抗是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的基本特征,也是始终贯穿疾病进展的重要机制.胆汁酸除了对食物性脂类吸收和胆固醇代谢平衡具有重要作用外,也是糖代谢和脂代谢平衡中的重要信号分子.胆汁酸是G蛋白耦联受体(GPCR)TGR5以及细胞核受体法尼酯衍生物X受体(FXR)的配体.活化的FXR调节胆汁酸的合成和肠肝循环,参与下调肝脂肪酸、三酰甘油的生物合成和极低密度脂蛋白(VLDL)的产生.TGR5信号通路能增加人骨骼肌餐后的能量消耗,预防肥胖症发生.现通过讨论胆汁酸与糖脂代谢之间的联系,对其治疗胰岛素抵抗及NAFLD的药理学意义作一综述.
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核受体在干细胞的分化及功能调控中的作用
干细胞的自我更新和多向分化潜能的维持有赖于细胞内调控网络的正常运行,这对干细胞发挥其正常功能是至关重要的.大量研究表明核受体作为这个调控网络中的一类重要成员,直接作用于基因表达调控的相关元件,对干细胞的增殖、分化和于性维持有着更加重要的作用.笔者对参与胚胎于细胞和成体于细胞(以神经于细胞为代表)自我更新及分化调控的核受体的研究现状作一综述.
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糖皮质激素受体与肿瘤发生发展的关系
糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)被激活后,通过与核内靶基因上的一段特定DNA序列结合,从而调控基因转录,发挥各种生物效应.GR广泛参与了生物体内多种生物学行为,在肿瘤发生发展调控方面,发挥了非常复杂的作用,表现出明显的组织特异性,在不同来源组织及细胞中的作用差异巨大.本文分析了GR与肿瘤迁移、侵袭、增殖等方面的关系.此外,本文还针对GR与其他核受体及microRNA之间的相互作用,对肿瘤的影响进行了综述,进一步阐述GR介导的生物学效应对肿瘤治疗及预后的影响.
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贝特类调脂药物的研究及应用进展
贝特类调脂药物是一类人工合成的过氧化物酶体增生激活受体á(PPAR á)配体,能有效地延缓动脉粥样硬化病变的发展进程.本文简要综述了贝特类调节脂蛋白代谢以及非脂蛋白途径抗动脉粥样硬化的作用机制和临床应用方面的研究进展.
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核受体激动剂对人卵巢颗粒细胞和乳腺癌MCF-7细胞芳香化酶的调节作用
目的:探讨各种核受体包括过氧化酶体增生物激活受体γ(PPARγ)和α(PPARα)、维甲酸受体(RAR)、维甲类X受体(RXR)、维生素D受体(VDR)、甲状腺素受体(TR)和糖皮质激素受体(GR)的激动剂对人卵巢颗粒细胞和乳腺癌MCF-7细胞芳香化酶活性的调节作用.方法:测定人卵巢颗粒细胞和MCF-7细胞在上述各种核受体激动剂处理前后芳香化酶活性的变化和细胞色素P450芳香化酶(P450arom) mRNA的表达水平.结果:(1) PPARγ和RXR激动剂均能显著抑制人卵巢颗粒细胞芳香化酶活性,两者结合使用抑制作用更进一步增强,并且伴有P450arom mRNA水平下降;(2)RAR和RXR激动剂合用能显著刺激乳腺癌MCF-7细胞芳香化酶活性,并使P450arom mRNA表达水平升高.结论:人卵巢颗粒细胞和乳腺癌MCF-7细胞芳香化酶活性受不同的核受体激动剂调节.
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核受体PPARγ与代谢综合征
PPAR(过氧化物酶体增殖激活受体)属核激素受体超家族,共有3种亚型(PPARα,PPARγ,PPARδ或β),是一类基因转录因子,其中PPARα有468个氨基酸残基,基因定位于22q12-13.1,主要在肝、心、肾组织表达,在肝脏脂肪酸氧化过程中起着重要作用;PPARδ(β)有441个氨基酸残基,基因定位于6p21.1-21.2,广泛地在各种组织中表达,其表达水平高于PPARα和PPARγ,但目前对其功能不甚了解,个别研究发现与脂质代谢有关;PPARγ已被公认在调控脂肪细胞分化和多种代谢(糖、脂肪、能量代谢等)中起重要作用.
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核受体家族研究的进展
1 概述核受体(NR)家族是与类固醇激素受体同源的一类配体依赖性转录因子,其成员由三大类组成:类固醇激素受体、非类固醇激素受体和孤儿核受体.1999年为止已克隆的NR达65种,1999年由Nuclear Receptor Nomenclature Committee建议了命名原则,即按其同源性,将NR分为6个亚家族(subfamily),以1,2,…表示,每个亚家族又分为几个组(group),以A,B,C…表示,每个组都有几个NR,以1,2,…表示,同型以下角a,b,c,…表示.
关键词: 核受体 -
胆红素代谢及其调节的研究进展
胆红素作为人体的一种重要内源性物质,是临床诊断黄疸的主要依据,也是肝功能的重要指标.本文在简述胆红素代谢过程、代谢动力学及代谢异常的基础上,重点对有机阴离子转运多肽(organic anion transport polypeptide,OATP)和多药耐药相关蛋白(multidrug-associated protein,MRP)等转运体介导的胆红素转运、PXR和CAR等核受体对UGT1A1介导的胆红素代谢调控、药物对胆红素代谢的抑制和诱导,及其与胆红素相关病症关系等方面的新进展进行归纳和总结,为进一步研究和揭示黄疸、高胆红素血症、新生儿黄疸等胆红素相关病症的发生原因和发生机制提供参考,并为其诊断、预防和治疗提供新科学依据.
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PGC-1α与能量平衡及糖、脂代谢的关系
PGC-1α即PPARGC-1(PPAR gamma coactivator-1),属于PGC-1(PPARγ的辅激活因子)家族.Puigserver等[1]从小鼠棕色脂肪组织(BAT)cDNA文库中克隆出PGC-1,其与结合于DNA的核受体相互作用,调节基因的表达.之后发现PGC-1α是通用的辅激活因子,可辅助激活一系列核受体包括PPARγ、PPARα、甲状腺素受体(TR)、糖皮质激素受体(GR)、雌激素受体α(ERα)、视黄醇X受体(RXR)等的基因表达.PGC-1α参与多种代谢过程,包括适应性产热、葡萄糖的摄取、肝脏糖异生、肝脏脂肪酸β氧化、脂肪细胞分化、肌肉类型转换等.现就PGC-1α与能量平衡及糖脂代谢的关系综述如下.
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核受体与肾脏水转运调节
肾脏通过调节尿液的浓缩和稀释来维持机体的水平衡状态.水通道是肾脏生成尿液、调控水转运的分子基础,其表达和膜转位受到精细的调控.核受体是一组转录因子超家族,人核受体有48个成员,它们通过对靶基因的调控广泛参与机体的生长发育、糖脂代谢、炎症、免疫等多种生理及病理生理过程.近年来,越来越多的研究揭示核受体调节水通道的表达和膜转位,进而在机体水稳态维持中发挥重要的调控作用.本文将主要探讨核受体在肾脏水转运调控中的作用和机制.
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PPARγ与动脉粥样硬化
PPARs是核受体超家族中的一类由配体激活的核转录因子,包括α、β/δ、γ1和γ2(PPARγ1的变异体,其氨基末端含有额外的30个氨基酸序列)[1]四种亚型.PPARα是PPARs中先被发现的,在肝细胞、心肌细胞及肾小管细胞内呈高水平表达;PPARδ的组织表达较为广泛;PPARγ主要表达于大肠细胞、脂肪细胞和脾细胞中.另外在动脉血管内皮细胞和平滑肌细胞中这三种受体也均有表达.此外,在动脉粥样硬化的损伤处,也监测到了PPARα和PPARγ[2].
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日本血吸虫视黄酸X受体2全长cDNA的克隆及初步分析
目的 克隆编码日本血吸虫视黄酸X受体2(SjRXR2)蛋白的全长cDNA,并对其进行初步研究.方法 利用cDNA末端快速扩增技术(RACE)获得SjRXR2蛋白全长编码cDNA.利用生物信息学技术,对基因结构进行初步分析.利用实时荧光定量(Real-time) PCR技术对该基因在日本血吸虫不同时期虫体中的转录情况进行分析.应用在线抗体表位预测软件获得SjRXR2配体结合区抗原性较强的一个多肽序列,合成该多肽片段,并免疫小鼠制备抗血清.利用Western blot技术分析该蛋白在日本血吸虫中的表达.结果 采用RACE技术成功获得了SjRXR2蛋白全长编码cDNA,总长度为5 960bp,其完整开放阅读框为4 308 bp,编码1 435个氨基酸,预测分子量为159 kDa.生物信息学分析表明该基因编码的蛋白质序列具有核受体家族2的典型结构域特征,且与曼氏血吸虫RXR2有较高的相似性.Real-time PCR分析表明,该基因在21、42d龄日本血吸虫虫体内有较高的转录水平.Western blot分析表明,小鼠SjRXR2多肽免疫血清可特异性识别日本血吸虫虫体150 kDa蛋白.结论 成功获得了编码SjRXR2蛋白的全长cDNA,并制备了针对该蛋白的特异性多克隆抗体,为进一步研究该蛋白的功能奠定了基础.
关键词: 日本血吸虫 视黄酸X受体2 cDNA末端快速扩增技术 核受体 -
PPAR-γ受体与急性肺损伤
过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)作为一种核转录因子,能与其特异性配体结合,在转录水平上调控多种基因表达.研究证实PPAR-γ通过抑制NF-cB、AP-1和STATs等炎症信号转导途径,发挥抗炎作用.现就PPAR-γ的分子结构、活性调节、抗炎作用机制以及PPAR-γ配体对急性肺损伤的保护作用作一综述.
关键词: 过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 核受体 急性肺损伤 炎症 -
维A酸受体蛋白在寻常性银屑病的表达
临床实践证明维A酸治疗银屑病有效,维A酸的作用是通过与维A酸受体邋(RAR)结合而发挥作用的,RARγ和RXRα是表达量高的两个受体,RARγ/RXRα是表皮中结合配体的主要形式.相比较而言,RXR不仅能自身形成同二聚体起作用,还可与其他的细胞核受体,如维生素D受体,甲状腺受体、过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体γ(PPARγ)结合形成异二聚体发挥生物效应[1].我们用免疫组化的方法比较RXRα蛋白在银屑病患者和正常对照组中是否存在差异,RXRα的蛋白表达水平是否和银屑病的发病有关系.
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白癜风患者外周血白介素17和孤独核受体的表达
目的 探讨Thl7细胞在白癜风免疫发病机制中的作用.方法 采用双抗体夹心ELISA法检测白癜风患者进展期、稳定期和正常人外周血血清中白介素17(IL-17)水平;采用实时荧光定量RT-PCR方法检测外周血单一核细胞中孤独核受体(RORγt)mRNA表达水平,并分析其与疾病活动的相关性.结果 进展期与稳定期白癜风外周血中IL-17、RORγt表达水平与正常人对照组相比显著升高(P<0.01).结论 Th17细胞可能与白癜风的发病机制密切相关.
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银屑病治疗研究新进展
(接上期第178页)针对核受体研制的新型药物类固醇/甲状腺素类核受体家族是一组重要配体依赖性核转录因子.其中一些配体,如维A酸、维生素D3类似物及糖皮质类固醇等,已广泛用于银屑病的治疗.