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Aβ亚单位疫苗接种Tg2576鼠对脑内淀粉样斑块沉积和行为学的影响
目的探讨Aβ亚单位疫苗接种对Tg2576鼠淀粉样斑块沉积和行为学损害的影响.方法24只Tg2576鼠随机分为Aβ1～15组、Aβ36～42组、Aβ42组和对照组,9月龄时开始分别接种相应的疫苗,间接ELISA法检测血清和脑匀浆上清液特异性抗体的滴度;免疫组织化学染色观察脑内淀粉样斑块沉积;Morris水迷宫测试行为学变化;组织染色观察脑、肝、脾、肺和肾的组织学变化.结果第2次接种后各实验组即明显有抗Aβ42抗体产生,抗体滴度随接种次数的增加而增加.停止接种,抗体滴度下降.脑匀浆上清液中也检测出低滴度的抗Aβ42抗体;疫苗接种6个月后,Aβ47、Aβ1～15和Aβ36～42组鼠皮层和海马淀粉样斑块沉积量与对照组相比均明显减少(P＜0.01),其认知能力显著高于对照组(P＜0.01).Aβ1～15组和Aβ42组相比差异无显著性(P＞0.05),但优于Aβ36～42组(P＜0.01);各组鼠的脑、肝、脾、肺和肾均未发现病理变化.结论Aβ亚单位疫苗接种能有效阻抑Tg2576鼠淀粉样斑块形成和认知功能退化,未发现不良反应.提示用Aβ1～15疫苗替代其全肽疫苗而用于AD免疫治疗,值得进一步研究.
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去整合素和金属蛋白酶10与阿尔兹海默病的研究进展
去整合素和金属蛋白酶（ a disintegrin and metalloprotease ， ADAM）家族为一个包含了三十多个成员的家族，它们在细胞黏附、细胞迁移、白细胞募集、炎症、蛋白水解等方面发挥各自的作用［1］。 ADAM10为ADAM家族中一员，早从牛的脑髓鞘膜中分离纯化所得，当时被称为哺乳动物整合素金属蛋白［2］，其后实验发现其为细胞质髓鞘碱性蛋白酶［3］；随后的研究显示 AD-AM10在人的大脑［4］及外周结构［5］均有表达；而在过表达AD-AM10 cDNA的HEK293细胞中首次证实ADAM10具有切割APP的α分泌酶活性［6］。其后，Postina等［7］将阿尔兹海默病（Alzhei-mer disease，AD）小鼠与ADAM10转基因小鼠杂交，发现小鼠脑内淀粉样斑块明显减少，而α分泌酶切割淀粉样前体蛋白（ amy-loid precursor protein ，APP）所产生的可溶性片段APPsα增多，杂交小鼠的学习及记忆能力均有所增强；与此相反，ADAM10突变小鼠的APPsα减少，淀粉样斑块增多，学习能力降低［8］。上述结果表明，ADAM10是一种功能性的分泌酶，其对APP的加工可抑制淀粉样斑块的形成。
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阿尔茨海默病分子病理机制研究进展
β-淀粉样肽构成的淀粉样斑块和过度或异常磷酸化的tau蛋白构成的神经纤维病变是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的主要病理改变，其形成机制至今仍不清楚。近年来,随着分子生物学实验技术的广泛应用,AD分子病理机制的研究也取得了较大进展。
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α2-巨球蛋白与晚发型老年性痴呆
α2-巨球蛋白(α2-macroglobulin,α2M)是α巨球蛋白的一种,是血浆主要蛋白成分之一.老年性痴呆(Alzheimerdiesease,AD)是以脑中β淀粉样斑块堆积和神经原纤维缠结形成为特征.α2M基因编码一种能调节β淀粉样蛋白(Aβ)降解和清除的蛋白酶抑制剂.遗传证据也表明,α2M基因突变是晚发型老年性痴呆(LOAD)患者发病基因之一.
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APP/PS1转基因AD小鼠脑内淀粉样斑块与铁沉积的磁敏感成像研究
目的 应用三维增强磁敏感成像(3D-enhanced susceptibility weighted angiography,ESWAN)技术检测APPswe/PSEN1de9基因突变型小鼠(购自美国Jackson Laboratory,简称为APP/PS1转基因小鼠)脑不同部位的平均相位值(mean phase value,MPV),并探讨其与铁蛋白及淀粉样斑块分布的相关性.材料与方法 APP/PS1转基因小鼠及野生型对照组小鼠行T1WI、T2WI和ESWAN序列扫描,测量小鼠脑皮质区、海马区及丘脑区MPV.对鼠脑组织进行铁蛋白和Aβ蛋白的免疫组化染色,并分别计数感兴趣区内染色斑块数量和面积所占百分比.对感兴趣区MPV与斑块数量、斑块面积百分比采用Pearson检验进行相关分析.结果 APP/PS1转基因小鼠与对照组小鼠皮质区(t=-2.201,P=0.045)和海马区(t=-2.524,P=0.024)的MPV值差异均具有统计学意义.APP/PS1转基因小鼠与对照组小鼠丘脑区的MPV差异不具有统计学意义(t=-2.094,P=0.055).APP/PS1转基因小鼠每组中的MPV与铁蛋白斑块数量与范围分别具有显著相关性(P<0.05);淀粉样斑块与铁蛋白的数量与范围分别具有相关性(P<0.05).结论 APP/PS1转基因小鼠脑内MPV与脑内铁沉积具有显著相关性.APP/PS1转基因小鼠脑内皮质区、海马区及丘脑区的铁沉积持续进行,并且与淀粉样斑块的形成具有相关性.
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阿尔茨海默病斑块显像:新型放射性示踪剂18F-W372在体试验初探
目的 分析18F-W372在阿尔茨海默病(AD)以及健康老年对照(HCs)人群的动态影像,评价18F-W372在人脑分布特点及临床应用价值.方法 8名AD患者和9名HCs入组试验,注射18F-W372后完成40min连续动态PET数据采集.采用感兴趣区(ROI)方法,计算每个被试标准化摄取值(SUV)及脑区/小脑标准化摄取率(SUVR),获得ROI时间-放射性曲线(TAC).结果 所有被试接受18F-W372检查后未见药物相关不良反应,TAC显示18F-W372能够快速通过血脑屏障并迅速清除,与HCs相比AD患者脑内皮层区域存在18F-W372放射性滞留.18F-W372在人脑白质区域出现放射性显著浓聚.药物注射40min,AD患者广泛皮层/小脑SUVR高于HCs(t=3.74,P=0.003).结论 18F-W372具有良好耐受性,作为新型PET斑块显像剂在AD诊断及鉴别诊断中具有良好的应用前景.
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老年性痴呆转基因(APP)动物模型的建立及应用
在AD病发病机制及药物治疗预防研究中存在一个缺乏理想研究工具的重要障碍,解决这些问题的好方式被权威学者公认为是建立AD相关基因的转基因动物模型.AD主要以病人脑部海马和大脑皮层淀粉样斑块(Amyloid Plaque)、神经纤维缠结(neurofibrillary tangules,NFT)以及老年斑(senile plaque,SP)的形成为病理诊断特征.研究已经证实Aβ蛋白是淀粉样斑块的主要成分,高度磷酸化的Tau蛋白是神经纤维缠结的主要成分.
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参芎胶囊治疗老年痴呆64例临床疗效观察
老年痴呆症又称阿尔茨海默病，是一种原发性中枢神经系统的退行性疾病，它的发生与大脑中淀粉样斑块的形成密切相关[1]。新研究表明老年痴呆的主要发病机制是由于大脑中 beta 淀粉样蛋白异常沉积引起，而导致神经元网络损伤，并引起一些临床症状，如思维迟缓、记忆力减退、生活能力下降、性格改变、不能胜任工作、严重生活不能自理、认知能力全面下降、卧病并终导致死亡[2]。
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阿尔茨海默症的转基因动物模型
早老性痴呆(Alzheimer's disease,AD)是困扰人类的神经系统主要疾病之一.其基本病理表现是在广泛分布在大脑皮层和海马结构的β-淀粉样斑块.斑块的主要成分是由β-淀粉样前体蛋白(β-Amyloid Precursor Protein, β-APP)衍生的38-42个氨基酸的有神经毒性的多肽(Aβ,β/A4)[1].APP是在多种组织表达的跨膜糖蛋白,至少有六种剪接形式,长度分别为365、563、695、714、751、770个氨基酸残基.其中695、751、770为主要形式.
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阿尔茨海默病淀粉样斑块的活体MR可视化成像研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年人中常见的引起痴呆的疾病.AD的2个主要病理特征是tau蛋白的双股螺旋形细丝形成的神经纤维缠结和β淀粉样蛋白沉积形成的老年斑.MRI技术由于具有无创性、空间分辨力好等优点,使其对大脑内淀粉样斑块进行活体成像成为研究热点.就近年关于MRI技术对AD淀粉样斑块和铁的活体成像研究进展进行综述.
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朊病毒的研究进展
朊病毒[1],又称Prion蛋白,它分为2种,其中致病性的Prion蛋白(PrPsc)是一种不含核酸,但是却能不停复制和沉淀,并且具有传染性和极强抵抗力的特殊蛋白质粒子,当它在机体中沉积至一定程度,即可引起动物的传染性海绵状脑病(transmissiblegpongiform encephalopathy,TSE).其主要的病理特征是:神经元变性、消解[2],形成脑实质多孔性泡化;星形胶质长纤维细胞增生,形成淀粉样斑块等.其发病机制至今尚未完全阐明.目前已知由Prion蛋白引起的人畜共患性传染病约有30余种,统称Prion disease(朊病毒病,传染性蛋白病)[3].其中包括:人类朊病毒病:如库鲁(kurn)病、克雅病(creutzfeldt-Jakob disease,CJD)、吉斯综合征(gerstmann-straussler syndrome,GSS)、致死性家族失眠症(fatal familia insomnia,FFI)等;动物朊病毒病:如疯牛病(madcow disease,MCD)、绵羊瘙痒症(scvapie of sheep)、山羊瘙痒症(scrapie of goats)、传染性水貂脑病(trasmissible mink encephalopa-thy,tME)、糜鹿慢性消瘦病(chronic wasting disease,CWD)、猫海绵脑病(feline spongiformencephalopathy,FSE)等.
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显示Alzhdmer病大脑老年斑的金属自显影术探讨
大脑皮质出现Ap老年斑是Alzheimer(AD)病的主要神经病理学症状之一,越来越多的研究表明Ap老年斑的形成与脑内锌离子过量密切相关.锌离子可能在启动Ap多肽沉积并维持淀粉样斑块结构稳定等方面起重要作用,而锌螯合剂能抑制AD转基因鼠脑内Ap淀粉样蛋白的形成,提示维持稳定的脑锌平衡可能是预防和治疗AD的有效途径.
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Aβ免疫接种减轻PDAPP鼠的阿尔茨海默病样病理改变
Aβ在阿尔茨海默病（AD）的神经病理改变中起中心作用，家族性AD与淀粉样蛋白前体（APP）及早老蛋白的基因突变有关。这两种基因的突变均导致由42个氨基酸残基组成的APP降解片段Aβ42增加，而后者是AD的特征性神经系病变之一——老年斑（SP）的主要成分。作者从这个角度出发，研究了Aβ42免疫接种对AD的作用。 对象与方法 实验动物选用PDAPP转基因小鼠。该小鼠过度表达了717位点突变的人APP，在一定时期内逐步产生许多AD的特征性病理改变。Aβ42免疫原的制备：2mgAβ42新鲜冻干粉加0．9ml去离子水，搅拌成相对均匀的悬浮液，每100μl悬浮液加10倍PBS液稀释，37℃孵育过夜。SAP免疫原取自鼠SAP77－85和164－173肽段，结合绵羊抗鼠IgG。定量图像分析系统采用视频150图像分析系统与尼康显微照像显微镜通过CCD视频摄影机相连。统计软件采用Statview software。实验分为两个阶段，第一阶段：观察Aβ42免疫接种对青年的、尚无明显AD样病理改变的PDAPP鼠的作用。选用6周龄PDAPP小鼠，随机分4组：Aβ42、SAP、PBS接种组及未处理组，后两组为对照组。Aβ42和SAP每次注射抗原100μg，各自以1∶1体积比与完全的Freund佐剂乳化作第1次接种，2周内用非完全Freund佐剂作加强免疫，以后每月1次，从15次开始单独用Aβ42或SAP加PBS注射。PBS对照组注射剂量及时间与前两组相同。在13个月时，用免疫组化方法测量Aβ沉积百分比，观察各组中具有中等Aβ沉积的鼠脑切片的淀粉样斑块，轴突营养不良及星形细胞增生。第二阶段：观察Aβ42免疫接种对老年已有明显AD样病理改变的PDAPP鼠的作用。选用11月龄，脑内Aβ沉积范围已达AD确立水平的老年鼠，用与第一阶段相同的方法反复进行Aβ42接种，一半在经4个月处理后于15月龄处死，另一半在经7个月处理后于18月龄处死；对照组用PBS加佐剂注射，同样分成两组，于同样时间点处死。观察Aβ沉积百分比及具体的淀粉样斑块、轴突营养不良、星形细胞增生。 结果 青年组；Aβ42，SAP，PBS及未处理组平均Aβ沉积百分比分别为：0，5．7％，2．22％，2．65％。对照组与Aβ42组相比较有明显差别（P＝0．0005）；SAP组平均效价虽增高，但与对照组相比无显著差异（P＞0．05）。3种AD的典型病理改变：淀粉样斑块，轴突变性及星形细胞增生，在Aβ42组中均显著减少，甚至完全消失。而在对照组及SAP组中均为数众多。老年组：12龄未处理组Aβ沉积百分比为0．28％，而经Aβ42处理7月后的动物该值为0．01％；PBS组则正好相反，Aβ沉积逐步增加，到7月后达4．87％，为未处理时的17倍多。总Aβ的ELISA定量结果：未处理组12月，15月，18月龄，PBS处理组15月，18月龄，Aβ42处理组15月，18月龄时平均值分别为1600，8700，22000；8600，19000；1600，5200。（单位：ng／g湿重）。显示Aβ42组总Aβ显著下降（P＝0．001）；检测Aβ42的水平得到相似的变化结果；而总的APP减少少于10％。同时，Aβ42免疫接种动物的星形细胞增生和轴突营养不良与PBS组相比均明显减轻。部分Aβ42免疫动物脑组织海马部位的Aβ沉积模式发生改变：由条带式转变为点状结构，这些点状结构有一些表现是含有Aβ的细胞，用抗MHC－Ⅱ抗体检测临近组织切片，发现MHC－Ⅱ阳性细胞的分布模式与含有Aβ的细胞相一致。 讨论 用Aβ42免疫接种大大减轻了PDAPP鼠的AD样病理改变，在淀粉样斑块产生前的接种基本上阻断了斑块生成，斑块已产生后的接种则可明显延迟已有病变的发展，并促进其消失。SAP为血清淀粉样P成分，是一种与AD中SP及其它淀粉样蛋白疾病有关的蛋白质，其免疫接种对SP产生并无阻止作用。Aβ42免疫动物脑组织中APP总量减少并不明显，并且Aβ产生本身并未受影响，MHC－Ⅱ阳性细胞推测为小胶质细胞和单核细胞，吞噬了Aβ。 Aβ42免疫接种可产生抗Aβ42抗体，引起单核／小胶质细胞的激活，从而清除了Aβ。因此，免疫疗法可望成为AD的一种新的治疗方法。而以往的研究均认为：AD病人脑组织中存在一种慢性感染状态，补体、细胞因子和急性期蛋白均显著增加，故抗炎治疗有价值。两者究竟孰是孰非，还有待进一步研究证实。（刘蓉摘 王建枝校）
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ApoE与Alzheimer病的研究进展
Alzheimer病(AD)由Alois Alzheimer于1907年首先报道,如今已成为公认的一类常见神经功能异常疾病.AD在临床上主要表现为进行性记忆力减退、智力下降,不伴有或可有轻度神经系统体征,在神经病理上主要有三个特征:(1)神经细胞内的神经纤维缠结;(2)细胞外结构中的老年斑;(3)淀粉样斑块在皮层小动脉的沉积变性.
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Prion蛋白分子生物学机制研究进展
Prion蛋白 (Prion Protein, PrP),又称朊病毒[1]、朊蛋白、朊毒体、锯蛋白、朊粒等.致病性Prion蛋白(PrPsc)是一种不含核酸却能不停复制和沉淀,而具传染性和极强抵抗力的特殊蛋白质粒子,在机体中沉积至一定程度,即可引起人和动物的传染性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopathy, TSE). 其主要的病理特点是:神经元变性、消解,形成脑实质多孔性泡化; 星形胶质长纤维细胞增生,形成淀粉样斑块等. 其发病机制至今尚未完全阐明.有唯蛋白质说、非寻常病毒说、拟病毒说、联合学说等.但大多学者赞同唯蛋白质说,并已被逐渐证实[2].
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转基因小鼠模型在阿尔茨海默病中的应用进展
本文综述了阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)转基因小鼠模型近年来的研究进展,对各种转基因小鼠模型进行了系统的分类归纳,对不同模型的优缺点进行了讨论,并展望了其发展前景.
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阿尔茨海默病小鼠大脑和脊髓自噬变化的研究
目的 研究阿尔茨海默病(AD)小鼠大脑和脊髓自噬变化情况.方法 分离3月、8月和11月龄AD小鼠和同龄正常对照小鼠(n=6)的大脑和脊髓,左侧半脑和脊髓腰段用于组织切片的制备,右侧半脑及剩余脊髓用于提取蛋白.采用免疫组织化学方法观察脑内和脊髓淀粉样斑块；激光共聚焦显微镜观察自噬指标LC3在脑内和脊髓运动神经元中的分布情况；Westernblotting检测8月龄小鼠大脑及脊髓LC3-Ⅱ和Beclin 1蛋白表达水平；Nissl染色计数脊髓运动神经元.结果 免疫组织化学检测结果显示:3月龄AD小鼠脑内无明显淀粉样斑块沉积,8月龄时皮层和海马出现大量斑块,11月龄时斑块数量明显增多；AD小鼠脊髓腰段运动神经元内存在淀粉样蛋白,但未检测到细胞外斑块沉积.激光共聚焦显微镜观察结果显示；8月龄AD小鼠大脑皮层LC3阳性自噬小泡数量多于对照小鼠；3月龄AD小鼠脊髓运动神经元内存在LC3阳性自噬小泡,自噬小泡数量在8月龄和11月龄时明显增多.Western blotting结果显示:与8月龄对照小鼠比较,8月龄AD小鼠脑组织LC3-Ⅱ蛋白表达升高(P＜0.01),脑组织Beclin 1 蛋白表达降低(P＜0.05),脊髓LC3-Ⅱ蛋白表达升高(P＜0.05),脊髓Beclin 1蛋白表达水平无明显变化(P＞0.05).Nissl染色结果显示:与8月龄对照小鼠比较,8月龄AD小鼠脊髓腰段运动神经元数量无明显变化(P＞0.05).结论 AD小鼠大脑和脊髓存在自噬改变,自噬水平的变化可能与细胞内淀粉样蛋白有关.
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疯牛病及其病原体——朊病毒
通常被称为疯牛病的学名为牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy,BSE).属慢性进行性致死性神经系统疾病.目前对其病因尚有争论,但大多数学者倾向认为其病因为一种有传染性的蛋白颗粒.这一致病因子与已知的所有其他病原体(如细菌、病毒、真菌或寄生虫)不同,主要特点为迄今未能从病原因子中发现核酸.因此国外统一称为Prion,而国内译名甚多(包括非寻常病毒、慢病毒、传染性大脑淀粉样变因子等).鉴于研究者原以为本病原体为一种特殊的病毒,但又不是真正的病毒,故本文暂译作朊病毒.此外,仍有部分学者认为该病的病因为代谢异常导致淀粉样斑块沉积在神经系统而致死.
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阿尔茨海默病发病机制Aβ假说的研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease.AD)是一种发生在老年期或老年前期的慢性渐进性中枢神经系统退行性疾病.AD的初始症状表现为记忆力缺失,症状会随着病情进展逐渐加重,认知和记忆功能不断恶化,日常生活能力进行性减退,并有各种神经精神症状和行为障碍.AD主要的神经病理学改变发生在海马以及大脑皮质和皮质下组织如杏仁核和基底核.典型病理改变为细胞外出现淀粉样斑块沉积,神经元胞体内出现神经原纤维缠绕,神经元细胞大量减少、突触消失等[1].
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阿尔茨海默病的诊断研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种以进行性认知功能障碍为主要临床表现的神经退行性疾病,病理改变主要体现为脑内淀粉样斑块的沉积、神经原纤维缠结(NFTs)的形成及神经元和突触的丢失[1-2].AD不仅使病人的生活质量明显下降,也给社会造成了巨大的负担.因此,早期发现、早期诊断进而早期干预对延缓AD的病程进展、降低发病率和死亡率具有重要意义.本文主要就AD的诊断研究进展作一综述.
