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LPP3将 LPA6信号局限于内皮细胞非接触区域
溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）在生物体内受精确调控，敲低或者过表达催化其产生的酶都会造成严重的血管发育缺陷。LPA 的降解受磷酸酯磷酸酶（lipid phosphate phosphatase，LPP）催化，其中亚型 LPP3被基因组关联分析（genome-wide association analysis）鉴定为心血管疾病独立危险因素。本研究揭示了 LPP3在细胞内如何分布并调节 LPA 信号。
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儿茶酚-O-甲基转移酶Vall58Met和汉族精神分裂症的关联/连锁分析
目的:探讨儿茶酚-O-甲基转移酶(CO MT)第158位密码子从缬氨酸到蛋氨酸的错义突变(Val158Met)多态性与精神分裂症的关系. 方法:在42个至少包含2名符合ICD-10精神分裂症诊断标准的患病同胞、父母存活的汉族家系中,对COMT Val158Met多态标记进行检测.结果:1)COM T等位基因频度和基因型频度在父母组、非患病同胞组和患病同胞组之间无差异,在三组男女性别之间以及在精神分裂症不同亚型之间基因型频度和等位基因频度的分布也没有统计学意义的差异.2)传递不平衡性检验在患病同胞中无统计学差异,但发现有较多的高活性Val1 58COMT传递给非患病同胞(P=0.014).3)基因型与妄想、瓦解行为、思维形式障碍、情感障碍、人格解体和易激惹等临床特征相关.结论:1)高活性COMT Val158等位基因或其附近与之连锁的其它基因对精神分裂症可能具有保护作用.2)对于本研究中的汉族精神分裂症来说,尚不能确定COMT Val158Met多态性与精神分裂症有关联/连锁,但不能排除它在精神分裂症临床症状中的作用以及与精神分裂症亚型关联或连锁的可能性.
关键词： 精神分裂症 儿茶酚-O-甲基转移酶 多态性 关联分析 -
肾上腺素能α1A受体基因多态与注意缺陷多动障碍共患学习困难的关联分析
目的:探讨肾上腺素能α1A受体基因(ADRA1A)多态性与注意缺陷多动障碍(ADHD)共患学习困难(LD)的关联.方法:依据美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)标准,诊断ADHD、划分临床亚型并评定共患病.采用中国韦氏儿童智力量表(Chinese Wechsler Intelligence Scale for Children,C-WISC)评估智商.入组678例ADHD共患LD的儿童(含457个核心家系),1137例ADHD未共患LD的儿童(含792个核心家系)及936名正常对照.进行ADRA1A基因3个单核苷酸多态性位点(SNPs)的基因型检测,采用传递不平衡检验、x2检验对单个SNP位点及单体型与ADHD及其表型进行关联分析,采用协方差分析探讨基因与ADHD儿童智商的关联.结果:家系研究显示,rs17426222位点的C等位基因(校正P=0.026)及由rs17426222、rs573514、rs3808585组成的CAC单体型(校正P=0.011),在ADHD共患LD家系中存在过度传递.在ADHD共患LD样本中,rs573514位点的A等位基因频率具有高于对照组的趋势(0.596 vs.0.557,校正P=0.071),控制性别、年龄后该关联仍存在(P＜0.05).在ADHD未共患LD中,家系与病例对照研究均未发现任何关联(P＞0.05)；将ADHD共患/未共患LD合并后,关联均消失(P＞0.05).协方差分析显示,rs573514位点基因型与ADHD儿童的操作智商存在关联(P＜0.05),AA基因型携带者操作智商低于AG[(95±15) vs.(97±15),P＜0.05]、GG[(95±15)vs.(98±14),P=0.007]基因型携带者.结论:ADRA1A可能与ADHD共患LD存在关联,ADHD共患LD与否可能存在遗传学差异；ADRA1A可能与ADHD操作性智商存在关联.
关键词： 注意缺陷多动障碍 肾上腺素能α1A受体基因 学习困难 智商 关联分析 -
抽动秽语综合征儿童的IL-1Ra基因多态性与执行功能
目的:探讨白介素1受体拮抗剂第2内含子86bp可重复多态性(IL-1Ra86bp VNTR)与汉族抽动秽语综合征儿童(TS)及执行功能的关系.方法:选取符合美国精神疾病诊断统计手册第4版TS诊断标准的儿童112例,健康对照71例.采用聚合酶链反应(PCR)等位基因分型技术对所有对象的IL-1Ra86bp多态位点进行测定,分析该位点与TS疾病的关联,同时采用Stroop色词测验(Stroop test)测定研究对象的执行功能.结果:全部112例TS组和54例单纯TS组的IL-1 Ra86bp位点基因型频率(54.0％,56.0％ vs.55.1％)和等位基因频率(77.0％,78.0％ vs.77.0％)与对照组相比差异无统计学意义(均P＞0.05).48例TS共病注意缺陷多动障碍(ADHD)组的IL-1Ra86bp长(L)位点基因型频率(79.0％vs.55.1％)和等位基因频率(90.0％ vs.77.0％)明显高于对照组(均P＜0.05).TS共病ADHD组L/L基因型的儿童C错误数多于对照组[(5.8±14.8)vs.(2.8±12.4),P ＜0.05].结论:IL-1Ra86bp基因多态性与共病ADHD的抽动秽语综合征可能存在关联,携带L/L基因型的抽动秽语综合征儿童执行功能可能较差.
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肥胖相关基因rs9939609多态性与利培酮4周治疗所致体质量增加的关联分析
目的:探讨肥胖相关基因与利培酮治疗所致体质量增加的关联.方法:收集符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)诊断的236名汉族精神分裂症患者,所有患者均采用利培酮单一药物治疗,分别于治疗前和治疗4周后测量患者体质量与身高,计算体质量指数(BMI)；本研究采用DNA测序检测方法对肥胖相关基因上的rs9939609多态性位点进行基因分型,采用stepwise线性多元回归的方法探索肥胖相关基因rs9939609多态性与利培酮治疗4周所致体质量增加的关联.结果:关联分析结果显示肥胖相关基因rs9939609多态性与基线BMI值无显著关联[AA/AT vs.TT=(23.0±3.6) vs.(22.7±3.5),P=0.245]；4周末时,AA/AT基因型携带者与TT基因型携带者BMI值也无显著性差异[AA/AT vs.TT=(23.4±3.6)vs.(22.7±3.5),P=0.090]；4周BMI变化值与rs9939609显著关联[AA/AT vs.TT=(0.6±1.1)vs.(0.2±1.3),P =0.040].结论:本研究结果提示在中国汉族样本人群中,肥胖相关基因rs9939609多态性可能与利培酮所致体质量增加有关联.
关键词： 精神分裂症 肥胖相关(FTO)基因 利培酮所致体质量增加 关联分析 -
Meta分析在脑卒中基因多态性研究中的应用进展
脑卒中是一个复杂的多基因、多因素的疾病,为寻求脑卒中的防治措施,国内外学者对其病因、危险因素等进行了大量的人群调查和病因机制的探讨,目前对脑卒中的遗传机制还不是很明确,但随着研究技术的进步和研究的深入,认知和鉴定与脑卒中关联的基因多态性数目在不断增加,到一定数目后进行全基因组范围的关联分析,进而可以进行大量独立的重复分析,后确定脑卒中的主要致病基因[1].Meta分析作为一种定量的文献分析方法,提供了一种解决有争议和不确定问题的较客观全面的手段,可以更好地解决主要致病基因的这些问题[2].
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肿瘤全基因组的关联分析研究进展
常见疾病如肿瘤、糖尿病和高血压等受多个基因和环境因素共同影响,每个基因的单独作用较弱,且往往存在多基因交互和基因环境的交互作用,因此,这些疾病被称作复杂疾病,其遗传机制的研究有助于开发新药物、发展新疗法和开展预防.
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高血压致病与相关基因研究的策略和方法
高血压是复杂的多基因疾病,对其相关基因的研究多采用候选基因法和全基因组扫描,采用短串联重复片断(STR)作为遗传多态性标志,应用连锁分析和关联分析进行致病基因的定位.随着人类基因组计划的迅猛发展和人类单核苷酸多态性(SNP)研究计划的启动,作为新一代遗传多态性标志,SNP将给复杂疾病的基因定位带来重大突破.
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单核苷酸多态性研究及其应用
人类基因组中存在广泛的多态性,简单的多态形式是基于单碱基变异引起的DNA多态性,单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)被遗传学界称为第三代遗传标记.由于SNP的诸多优点,如位点丰富和与DNA芯片等技术上的结合,在连锁分析,基因定位,关联分析,个体和群体对环境致病因子与药物的易感基因研究中将发挥愈来愈重要的作用.本文综合了目前SNP领域的一些进展,对这一新的标记系统在人类遗传病研究中的应用策略进行了初步概括.
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HapMap是什么?
单核苷酸多态性(SNPs)是引起人类不同个体间序列差异的常见形式,且SNPs是用于关联分析的遗传标记.国际人类基因组单体型图计划(简称HapMap计划)收集了270个祖先分别来自非洲、亚洲和欧洲的四个群体的样本,测序得到了超过1百万个SNPs,平均约3000个碱基一个SNP.HapMap计划的第二阶段旨在增加已测序SNPs的密度至每1000个碱基一个SNP.de Bakker以及Zeggini所在的两个小组利用实验数据和模拟数据发现,利用目前HapMap提供的信息能够筛选出250,000～500,000个SNPs,大约占所有常见多态(次要等位基因频率大于5%)的70～80%.
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充分利用非独立数据所带给我们的信息
在临床医学研究中,研究者经常会对同一受试对象在多个不同时间点完成多次的重复测量.当探讨不同指标之间的关系时,这些重复测量的数据,将给关联性分析提供宝贵的信息.这是因为在同一个体上获得的信息能够有效地避免个体间差异对关联分析的影响,提高分析的效率,同时也可以在一定程度上节省受试者的数目,但与此同时,重复测量数据也给统计分析提出了新的挑战.
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2型糖尿病患者中血尿酸相关基因的基因间相互作用分析
目的 探讨T2DM患者中SUA与相关基因的关联及交互作用.方法 纳入1574例T2DM患者,采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术对56个基因的86个SNP位点进行基因分型,运用PLINK软件进行关联分析及基因型交互作用分析.结果 在T2DM患者中ABCG2(rs2231142)、PKHD1(rs9395706)、PDGFB(rs2285094)、LPHN3 (rs6856526)及MC4R(rs17782313)基因的多态性与SUA水平相关(P＜0.05).同时,有6组基因存在交互作用(P＜0.001).结论 ABCG2、PKHD1、PDGFB、LPHN3及MC4R基因的多态性与T2DM患者SUA水平相关.
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中国人群马凡综合征患者的FBN1基因检测
目的：马凡综合征是一种常染色体显性遗传的结缔组织疾病，病变主要累及心血管、骨骼和眼睛，其中心血管系统异常，包括主动脉瘤/夹层，是导致马凡综合征患者死亡的主要原因。本研究纳入了40例因主动脉疾病入院就诊的确诊/疑似马凡综合征患者，对其进行FBN1基因检测，旨在发现患者FBN1致病基因突变，明确诊断，并为患者家属提供遗传咨询。同时尝试进行基因型-表型关联分析。
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雌激素受体基因多态性与上海市汉族女性月经初潮及绝经年龄的关系
目的 探讨雌激素受体α(ER-α)基因Xba Ⅰ、PvuⅡ位点多态性与上海部分女性月经初潮及绝经年龄的关系.方法 401名无血缘关系的中青年女性,平均年龄(31.3±5.9)岁；571名绝经后女性,平均年龄(59.6±5.9)岁为研究对象,均为居住在上海＞ 30年的汉族人.采用双能X线测量仪测量腰椎、股骨颈骨密度(BMD),用PCR-RFLP方法分析受试者ER-α基因Xba Ⅰ、PvuⅡ位点多态性.采用Haploview 及PLINK遗传分析软件对Xba Ⅰ、PvuⅡ位点连锁不平衡及单倍体进行分析.结果 受试者的各基因型频率分布符合Hardy-weinberg平衡定律.携带Xba Ⅰ及PvuⅡ单个位点各基因型者间年龄、身高、体重、BMD和月经初潮及闭经年龄的差异均无统计学意义(均P ＞0.05).Xba Ⅰ及PvuⅡ单个位点各基因型与月经初潮及绝经年龄无相关关系.Xba Ⅰ、PvuⅡ2个位点之间具有较强的连锁不平衡,存在4种频率＞1％的单倍型PX、Px、px、pX.经校正身高、体重、体重指数(BMI)的影响后,协方差分析结果显示单倍型Px与绝经后女性闭经年龄相关(P=0.044),携带Px纯合子(PxPx)女性闭经年龄[(47.5±3.6)岁]早于携带Px杂合子者[(49.4±3.8)岁](P =0.040)及未携带单倍型人群[(49.8±3.9)岁](P=0.015).结论 ER-α基因Xba Ⅰ、PvuⅡ位点多态性与中国汉族妇女绝经年龄相关,但与初潮年龄无明显相关.
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骨质疏松症的遗传学研究及其基因定位的方法和现状
(上接第5期第282页)三、寻找决定骨质密度基因的分子遗传学研究1.候选基因的关联分析:对导致骨质疏松风险的基因鉴定,开始于维生素D受体基因(VDR)与脊柱和髋骨骨质密度相关联的报道[79].从那以后,大量关于候选基因的分子标记与骨质密度变异相关联的论文不断出现.不同学科(例如分子生物学、细胞生物学)对骨学的几十年研究,揭示越来越多的基因对骨骼生物学有重要作用[80].同时,一些与人类骨骼直接相关的重要候选基因的功能,以及它们和骨质密度之间的关联性研究结果已有全面的总结[18-23],在这不作类似介绍.
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4 q22．1区域 SNP对汉族绝经后妇女骨密度及骨质疏松易感性的作用
目的：探讨4q22．1区域易感基因或易感区域的遗传多态性在汉族绝经后女性骨质疏松群体中是否与骨密度（ bone mineral density，BMD）和骨质疏松症（Osteoporosis，OP）易感性相关联。方法使用 HaploView 搜索国际单体型图谱计划（ International HapMap Project，HapMap）数据库位于rs6532023上游20 kb到下游20 kb区域的所有SNP，选择其中在中国北京汉族群体中次等位基因频率（MAF）＞0．05的SNP。我们调查32个SNP，这些SNP的次等位基因频率≥0?05，分布于4q22?1区域的rs6532023位点上游20 kb到下游20 kb之间。此位点在欧洲群体研究中报道过与OP有明显关联性。应用Sequenom MassARRAY基因分型技术，在样本中对上述位点与BMD及PMOP的易感性进行关联验证。结果本研究随机收集440例病例样本和640例正常对照样本，结果发现在我们的样本中rs6532023与BMD及OP具有显著关联性（ P＝0?015），等位基因G是疾病易感因子，而T为保护因子。进一步的基因型关联分析也得出了相似的结论（P＝0?040）。单倍型分析发现，此区域的一个单倍域rs7683315?rs6532023?rs1471400?rs1471403与BMD和OP（P＝0?032）相关联，病例组单倍型A?G?G?C群体发病率是正常对照组的1?5倍。结论目前为止，本文是首次探究汉族群体中4q22?1区多态性与OP的关联性。研究结果证明了4q22?1区对OP发病的影响，4q22?1区可能是BMD和OP的遗传危险因素。
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维生素D受体基因Apa Ⅰ多态性与核心家庭女性峰值骨密度关系研究
目的探讨维生素D受体(VDR)基因Apa Ⅰ多态性与中国核心家庭女性峰值骨密度(BMD)的关系.方法收集上海市401个由汉族父母双亲和至少一个健康女儿(年龄在20～40岁)组成的核心家庭.运用双能X线吸收仪测量女儿腰椎l～4和股骨颈、大转子、粗隆间、总髋部及Ward's三角的BMD值(g/cm2).PCR-RFLP方法分析所有研究对象VDR基因Apa Ⅰ多态性.用协方差分析(ANCOVA)和数量性状位点传递非平衡测验法(QTDT)对Apa Ⅰ多态性与BMD进行相关、连锁和相关模型下的连锁分析.结果基因型频率分布符合Hardy-weinberg平衡定律.ANCOVA显示VDR基因Apa Ⅰ多态性与女性腰椎峰值BMD相关(P=0.047);QTDT分析未发现VDR基因ApaⅠ多态性与腰椎及股骨近端各部位BMD值的相关和连锁.结论本研究提示VDR基因Apa Ⅰ多态性与上海市女性峰值BMD值变异无关联和连锁.VDR基因ApaⅠ多态性不是上海市汉族女性峰值BMD值变异的数量性状位点.
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HES7基因多态性与先天性脊柱侧凸的关联分析
目的:探讨我国汉族人群HAITRY-AND-ENHANCER-OF-SPLIT-7(HES7)基因多态性与先天性脊柱侧凸(congenital scoliosis,CS)的关联性.方法:2005年9月～2007年5月在我院住院治疗的性别与年龄完全匹配的CS患者和非发育性畸形疾病患者(对照组)各123例,均为汉族,从外周血中提取基因组DNA.从美国国立生物技术信息中心(NCBI)数据库选取HES7基因rs3027279和rs1442849两个单核苷酸多态性(singlenucleotide polymorphisms,SNPs)位点,采用超高通量SNP分型系统对这两个位点进行基因分型,对检测的结果进行Hardy-Weinberg(H-W)平衡检验、卡方(X2:)检验、连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD)分析、单位点非条件Logistic回归分析和多位点单倍型非条件Logistic回归分析,判断HES7多态性与CS易感性是否存在关联性.结果:两个SNP位点都具有多态性,且均符合H-W平衡.rs3027279位点中,C和A两种等位基因的频率在对照组和CS组间的差异具有显著性(X2=4.651,P<0.05);C/C和C/A两种基因型在两组间的差异具有显著性(X2=5.857,P<0.05).rs1442849位点中,A和G两种等位基凶在两组间的差异具有显著性(X2=7.963,P<0.05);G/G、G/A和MA 三种基因型在两组问的差异有统计学意义(X2=7.919,P<0.05).非条件logistic回归分析表明m1442849位点的A/A基因型对CS可能具有保护作用(P=0.018<0.05,OR=0.35.95%CI=0.17～0.74),而rs3027279位点的C/A基因型可能会增加CS的发病风险(P=0.015<0.05,OR=1.93,95%CI=1.13～3.30).LD分析示该两位点存在连锁不平衡关系(D'=0.923,r2=0.3812),单倍型非条件Logistic回归分析表明单倍型Hap3-GA可能会增加CS的发病风险(P=0.008<0.01,OR=2.14,95%CI=1.23～3.74).结论:中国汉族人群HES7的rs3027279和rs1442849两个位点存在多态性,该两个位点的多态性可能与CS的易感性有一定关联性.
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IgA肾病发病机制：分子遗传学研究进展
IgA肾病是多基因多因素参与的复杂性疾病。遗传因素参与IgA肾病的发病和进展。IgA肾病领域的遗传学研究包括以家系为基础的连锁分析和以散发病例为基础的关联分析。连锁分析发现6q22-23、4q26-31、17q12-22和2q36与家族性IgA肾病连锁，但至今未明确致病基因。早年的关联分析以候选基因关联分析为主，北京大学肾脏病研究所采用候选基因关联分析的研究方法，在国际上首次报告了糖基化关键酶的编码基因遗传多态性与IgA肾病易感性的关联。近年来，全基因组关联分析研究（ GWAS）的开展发现了5个与IgA肾病发病相关联的遗传区段，包括与获得性免疫相关的MHC区域，与天然免疫相关的8p23，17p13和22q12区域，以及与补体调控相关的1q32区域。GWAS研究带给我们海量数据的同时，也为后GWAS时代带来了许多的机遇和挑战。
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应用Karyomap基因芯片进行单基因疾病的植入前遗传学诊断及筛查二例分析
目前，单基因疾病的植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis, PGD）有多种方式，较多采用植入前单体型分析（preimplantation genetic haplotyping, PGH），即对致病基因位点上下游的遗传学标记进行连锁分析，例如致病位点相关的短串联重复序列（short tandem repeats，STR）或单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点。如果应用STR关联分析，针对每一种单基因疾病必须进行个体化的STR设计，并通过家系验证后才可用于PGD，该过程需要3～4个月并且费用高，而且局限于特定的实验室才能完成。Karyomap基因芯片是针对全基因组的SNP位点设计的芯片，可同时分析近30万个SNP位点，可针对某致病位点进行基因内部或相邻位点的SNP关联分析，不需要个体化STR位点的设计，从而能减少等待时间，加速了实验进程。而且，全基因组SNP分析可进行基因分型，能满足非整倍体筛查的需要。这使得Karyomap基因芯片在PGD方面具有明显优势。如果1对夫妻有遗传性疾病家族史，例如先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia， CAH）或常染色体显性遗传性多囊肾（autosomal dominant adult polycystic kidney disease，ADPKD），或者其他的可造成严重出生缺陷的单基因遗传病，都可以考虑应用Karyomap基因芯片进行PGD，并且同时进行非整倍体的植入前遗传学筛查（preimplantation genetic screening，PGS）。本研究的目的是探讨应用Karyomap基因芯片进行PGD及PGS的有效性。
