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ACE2基因——肾脏纤维化干预新靶点
近年来,肾脏纤维化已成为肾脏病学界的研究热点之一.肾脏纤维化是慢性肾脏病(CKD)共同的病理形态学特征,是指在各种致病因子如炎症、各种损伤、高血压、糖尿病等的作用下,肾脏组织出现肾小管萎缩、大量炎症细胞浸润、肾间质成纤维细胞增殖、活化及表型转分化,促使过量细胞外基质(ECM)在肾间质积聚,终取代正常肾脏结构,导致肾小球硬化和小管间质的纤维化,造成肾功能不全或衰竭[1-3].
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对甲苯磺酰-L-苯丙氨酸氯甲基甲酮对肾成纤维细胞增殖及白细胞介素-6产生的影响
肾间质成纤维细胞(KFB)的增殖及细胞因子的分泌在小管间质病变及肾间质纤维化的进展中起重要作用.研究显示,在多种肾脏疾病中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的效应可能是通过核转录因子(NF)-kB的活性改变来介导的[1,2], 提示AngII对KFB的部分作用可能是通过NF-kB来调控的.本研究建立人KFB培养,研究NF-kB特异性抑制剂--对甲苯磺酰-L-苯丙氨酸氯甲基甲酮(TPCK)对KFB增殖及分泌白细胞介素(IL)-6的影响,及其对AngⅡ诱导的KFB增殖及分泌 IL-6作用的效应,探索NF-kB通路在人KFB中的重要作用.
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罗格列酮对KKAy小鼠肾脏小管间质结缔组织生长因子表达的影响
目的 观察罗格列酮对2型糖尿病KKAy小鼠肾皮质和小管间质结缔组织生长因子(CTGF)表达的影响.方法 选取16周龄KKAy小鼠25只,随机分组给予罗格列酮30 mg·kg-1·d-1和安慰剂灌胃,分别于第16、20、24周龄时处死动物.用Western blot方法分析各组小鼠肾皮质转化生长因子-β1(TGF-β1) 、CTGF、纤连蛋白(FN)和过氧化物酶体增殖体激活受体-γ(PPARγ)蛋白表达,对组织切片进行免疫组织化学染色半定量分析CTGF在小管间质阳性面积比. 结果 20周龄罗格列酮治疗组与同周龄安慰剂组小鼠相比肾皮质区TGF-β1、CTGF和FN蛋白质表达分别下降37%、21%和52%(P<0.01),小管间质区CTGF 免疫染色减少25%(P<0.01);24周龄罗格列酮治疗组与同周龄安慰剂组小鼠相比24 h尿蛋白明显减少[(44.53±1.96)vs (63.66±5.57)μg/24 h](P<0.05),肾皮质区TGF-β1、CTGF和FN蛋白质表达分别下降61%、50%和51%(P<0.01),小管间质区CTGF免疫染色阳性面积减少44.9%(P<0.01).肾皮质PPARγ表达增加18.1%(P<0.05).结论 外源PPARγ激动剂罗格列酮上调肾皮质PPARγ表达,并明显抑制糖尿病小鼠肾皮质和小管间质CTGF表达.
关键词: 罗格列酮 过氧化物酶体增殖体激活受体 糖尿病小鼠 小管间质 结缔组织生长因子 -
四联疗法治疗成人特发性膜性肾病的疗效评价
特发性膜性肾病(IMN)是成人常见的肾病综合征(NS),其中1/3~1/2患者发展至终末期肾衰或死于NS的并发症,而其疗效至今仍争论未决[1,2],本文应用四联疗法包括强的松、环磷酰胺(CTX)、抗凝或促纤溶药物治疗IMN,观察其治疗前后血生化与尿蛋白定量变化,病理分期、小管间质病变与疗效的关系.
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肾纤维化的分子病理机制探讨
肾纤维化是指在各种致病因子如炎症、损伤等作用下,间质细胞及细胞间质增多,尤其是基质蛋白合成增加,基质降解受抑制造成细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的大量堆积导致的肾小球硬化和小管间质的纤维化.它的主要病理形态特点为肾小球硬化、肾间质纤维化和肾内血管硬化.几乎所有慢性进行性肾脏疾病都是纤维化破坏过程的结果,深入研究肾纤维化的机制就显得尤为重要.
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结缔组织生长因子与肾纤维化的研究进展
肾纤维化是各种肾脏疾病慢性进展直至发生终末期肾病的共同通路,对肾纤维化的研究也就显得非常重要.在肾纤维化过程中,无论是肾小球还是小管间质,结缔组织生长因子(CTGF)都成为各种肾脏病纤维化发展过程中的一个十分重要的标志物、调节物及以后的治疗目标[1].
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醛固酮与肾脏炎症的研究进展
慢性肾脏病患病率逐年上升,已成为危害公共健康的问题之一.炎症是肾小球肾炎和小管间质疾病重要发病机制之一,炎性细胞积聚是许多肾脏疾病的重要特征.肾脏的急慢性炎症是肾脏疾病活动和进展的重要预兆,因此,研究介导肾脏炎症的机制对预防或治疗肾脏疾病进展至关重要.慢性肾脏病患者血浆中醛固酮的水平升高[1],慢性肾衰竭大鼠肾局部RAAS节律也发生改变[2],肾小球滤过率是反映肾小球滤过功能的主要客观指标,一项112例2期、3期慢性肾脏病患者的临床观察显示血浆醛固酮水平与肾小球滤过率呈负相关[3],提示醛固酮参与肾脏疾病发展.新的研究发现醛固酮是一种具有多向作用的盐皮质激素,血管、心、肾和脑等多种器官均可产生,除了调节肾脏电解质排泄,醛固酮也参与炎症、氧化应激、胶原沉积和内皮细胞损伤等多种病理反应.
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血、尿NGAL与IgA肾病临床与病理的相关性研究
目的:探讨血、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)水平与IgA肾病(IgAN)患者临床与病理表现的关系.方法:选择初次诊治经肾活检病理检查确诊为IgAN且未经激素或免疫抑制剂治疗的患者40例,同时选择10例健康体检者作为对照.收集临床和病理资料,应用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血、尿NGAL水平,并分别用IgAN牛津分型和Katafuchi半定量标准对病理进行评分.分析血、尿NGAL与IgAN患者临床及病理指标的相关性.结果:血、尿NGAL反映IgAN肾功能情况较血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)更敏感,与高血压、Scr、BUN、牛津分型的系膜增殖积分(M)、间质纤维化或小管萎缩(T)以及Katafuchi分型的系膜增殖、局灶节段病变、球性硬化、炎细胞浸润、间质纤维化、肾小管萎缩、血管壁增厚、小动脉玻变等多个指标相关性分析差异均有统计学意义(P<0.05,部分P<0.01),尤其与肾小管间质损伤各项指标(炎细胞浸润、间质纤维化、肾小管萎缩)显著相关(r均>0.6,P<0.01).ROC曲线表明血、尿NGAL在IgAN中反映小管间质病变程度方面明显优于Scr和肾小球滤过率(eGFR),血NGAL在反映小管间质病变程度方面比尿NGAL敏感度和特异度更高.结论:血、尿NGAL水平与IgA肾病临床及病理多个指标相关,更能反映肾小管间质损伤程度,可以作为评估IgA肾病小管间质病变的早期无创性指标.
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活血祛瘀法在肾间质纤维化中的防治机制研究进展
肾纤维化是几乎所有肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同通路,其特征包括肾小球纤维化、肾间质纤维化、肾血管纤维化[1],是各种肾脏疾病慢性化主要的病理学表现之一,是各种肾小球、血管和小管间质本身疾病的后结局.肾间质纤维化(RIF)是以细胞外基质(ECM)在肾间质的过度积聚与沉积以及成纤维细胞增生为特征,是多种细胞、生长因子、细胞因子共同参与,相互作用,终导致ECM合成增多,降解减少,过度沉积的结果[2].
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肝细胞生长因子对高糖环境下肾小管上皮细胞增殖及转化生长因子β1表达的影响
糖尿病肾病(DN)是糖尿病的常见微血管慢性并发症之一,是导致慢性肾功能不全的重要原因.转化生长因子β1(TGF-β1)被认为是DN中促小管间质病变的重要的因子之一,TGF-β1可促进肾小管细胞向成纤维细胞的转分化.肝细胞生长因子(HGF)是一种多效性生长因子,它介导上皮-间质和内皮-间质之间相互分化,不仅与器官发育形成和再生修复有关,而且也可作为负性调节因子,在肝硬化、肺纤维化中起重要的抗纤维化作用;HGF还是一种促细胞修复因子,在DN肾修复过程中可能起着一定的作用.本研究通过体外细胞模型,探讨HGF对高糖环境下肾小管上皮细胞的作用.
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苯那普利对老年慢性肾功能不全患者一氧化氮的影响
动物实验和临床观察表明,慢性肾功能不全患者体内一氧化氮(NO)减少,长期NO减少可促进肾小球硬化和小管间质病变.老年人肾脏储备功能下降,轻微肾损害将加速老年慢性肾功能不全进展.因此,适当增加NO对延缓老年慢性肾功能不全进展具有积极作用.研究资料表明第三代血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)棗苯那普利能引起缓激肽介导的NO释放.我们应用苯那普利治疗老年慢性肾功能不全伴高血压患者,观察了治疗后平均动脉压(MAP)、血清NO、血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、9 h尿白蛋白排量的变化,探讨苯那普利延缓慢性肾功能不全的新机制.
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糖尿病肾小管损害标记物及其意义
糖尿病所致的慢性肾脏病变是糖尿病主要的微血管并发症之一,其发生率在不断增高,越来越受到广泛的重视和深入研究.过去常用的糖尿病肾病(DN)Mogensen[1]分期标准,在判断病情及预后方面往往侧重于肾小球功能的评价,而忽视了小管间质的损害.
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儿童难治性肾病综合征小管间质损害的分析
目的探讨儿童难治性肾病和小管间质损害之间的关系,更好地指导临床治疗,判断预后.方法观察难治性肾病小管间质损害的临床、病理特点,并对照激素敏感性肾病进行分析.结果出现小管间质功能障碍临床表现的病例均在难治性肾病组,并且伴有较严重的小管间质病理损害;难治性肾病组病理类型以系膜增殖性肾炎为主,激素敏感组以微小病变性肾病为主,两组间在病理类型上有显著差异,两组间的年龄、病程、小管间质病理损害、β2-MG有显著性差异;小管间质病理损害的程度与病理类型之间的关系无显著性差异.结论肾小管间质病变程度可作为判断肾病综合征疗效、预后的指标.
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儿童肾病综合征临床研究的展望
儿童肾病综合征(NS)是小儿泌尿系统的主要疾病之一,其中部分病儿对治疗反应差,反复发作,迁延不愈,肾脏病理损害在不断地进展,终发展至终末期肾病(ESRD),危及小儿生命。如何阻止儿童NS进入ESRD是当今小儿肾脏病学研究领域里的重大课题,本期所发表的几篇有关儿童肾病综合征的论文,内容涉及临床与病理的关系、免疫平衡、小管间质功能监测、血脂紊乱与调脂治疗、肾病综合征患儿的生长障碍、心理卫生状况等方面的研究,这些内容均是目前儿童肾病综合征临床研究领域里思维较为活跃的几个方面,大多与防治小儿肾病综合征慢性进展密切相关,希望能引起儿科界同仁们的重视和共鸣。
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肾间质巨噬细胞积聚的调节因素及阿托伐他汀的作用
肾小管-间质巨噬细胞的积聚程度与间质纤维化程度密切相关,巨噬细胞的积聚程度主要受趋化因子和增殖因子的双重调节,小管间质骨调素(osteopontin OPN)的表达与巨噬细胞的趋化相关,巨噬细胞的局部增殖主要与巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)相关.
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低氧与慢性进展性肾脏疾病
多数慢性肾脏病存在着进行性发展,即所谓的进展性肾脏病(PRD),终进展至终末期肾衰竭.目前关于PRD进展机制的学说很多.上世纪末英国学者Fine提出的"慢性低氧学说"正日益受到重视,它强调了肾脏小管间质的慢性氧缺失在肾脏疾病进展中的重要作用.低氧可诱导肾脏固有细胞产生多种细胞因子和炎症介导素,在肾脏病的发生和发展中可能起重要作用.我们现对近期PRD与低氧关系的研究进展作一综述.
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利用现代细胞分子生物学方法深化对肾脏病发病机制的认识
近年来对肾脏疾病发病机制的研究已取得了长足进展.尽管目前在病原学及易感因素方面仍所知甚少,但已经确认肾小球疾病多为免疫介导炎症性疾病或代谢异常所致疾病.利用细胞生物学和分子生物学方法,在体外实验研究中已经证实,在各种慢性进展性肾病的发生与发展过程中,不仅肾脏局部浸润的炎症细胞可以释放炎症介质,受刺激活化的肾脏固有细胞也可以通过自分泌或旁分泌等形式刺激邻近的细胞产生更多的炎性介质、细胞因子、生长因子等,促进炎症病变的持续进展,导致肾小球的硬化与小管间质的纤维化.此外,大量蛋白尿、高血脂、高血糖以及各种代谢异常所致的肾脏固有细胞异常反应性变化在慢性病变进展中的作用也愈来愈为人们所重视.研究者们已注意到,多种炎性介质或异常代谢对肾脏固有细胞作用所导致的局部炎症反应、细胞表型变化、细胞增殖异常以及细胞外基质合成与降解失衡是此类疾病病理生理过程中的共有细胞生物学特征,深入研究其在特定病理条件下的变化规律将有助于深化对肾脏病发病及其慢性进展机制的认识.
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肾间质纤维化与整合素连接激酶
近年来肾间质损害在肾小球肾炎中的作用日益受到国内外学者的重视.各种原因引起的肾小球疾病常常伴随小管间质的损伤,肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis,RIF)是所有慢性进行性肾脏疾病进展到终末期肾衰的共同形态学特点[1].
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原发性肾病综合征并发急性肾功能衰竭的病理与临床探讨
目的:探讨原发性肾病综合征(PNS)并发急性肾功能衰竭(ARF)患者的临床、病理及预后的关系.方法:对1994~2003年507例PNS中并发ARF的47例患者临床特征进行回顾性分析,其中32例进行了肾活检,并对病理改变进行分析.结果:本组PNS并发ARF发病率为9.2%,ARF治愈率为66.0%;转为慢性者为25.5%,死亡率为8.5%;病理改变以微小病变、系膜增生性肾炎、局灶节段性肾小球硬化为多见;间质重度损害组患者24 h尿蛋白定量、纤维蛋白原、病程均显著高于间质相对损害较轻组,血浆白蛋白显著低于间质相对损害较轻组.结论:PNS并发ARF病理改变以微小病变、系膜增生性肾炎、局灶节段性肾小球硬化为主;微小病变、系膜增生性肾炎治愈率高;间质损害明显的患者,蛋白尿及低蛋白血症严重,血浆纤维蛋白原高,需积极治疗.
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肾脏损害伴高血压的药物治疗
肾性高血压在继发性高血压的病因中排位第一,约占其总数的70%,不同肾脏疾病合并高血压的发生率:肾小球疾病者为85%,小管间质疾病者约63%,而肾功能严重损害者则高达90%以上.长期高血压对肾脏的损害已被充分证实,有效控制高血压,可预防或延缓肾功能减退并减轻肾小球硬化程度.必须强调肾性高血压的降压目标值应较原发性高血压更低,目前推荐<130/80mmHg,而糖尿病肾病伴尿蛋白定量>1g者则应<125/75mmHg.