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急性早幼粒细胞白血病的研究及治疗进展
急性早幼粒细胞白血病( acute promyelocytic leuke-mia,APL)是急性髓细胞白血病的一个亚型( FAB分类为M3亚型),约占成人急性髓细胞白血病的10%~15%,中位发病年龄约40岁。临床以严重的出凝血障碍为特征,早期死亡率高,诱导分化治疗有效[1]。20世纪90年代明确提出APL存在特征性染色体易位t(15;17)( q22;q21),产生PML/RARα融合基因并编码融合蛋白。PML/RARα融合蛋白的异常调控使粒细胞分化阻滞在早幼粒细胞阶段,从而导致APL白血病的发生[2]。
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双色间期荧光原位杂交对隐匿性t(15;17)急性早幼粒细胞白血病的诊断价值
t(15;17)是急性早幼粒细胞白血病(APL)的特异性染色体易位,分子水平上它导致PML/RARα融合基因.大约80%的APL患者应用常规细胞遗传学(CC)技术可检出该易位,其余20%的病例,CC检测常显示正常核型,而逆转录-PCR(RT-PCR)仍能检出PML/RARα基因重排,提示存在着隐匿性t(15;17)易位[1].
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急性早幼粒细胞白血病完全缓解后巩固治疗方案的初步探讨
自全反式维甲酸(ATRA)及砷剂应用以来,急性早幼粒细胞白血病(APL)完全缓解(CR)率可达85%以上,但多数患者要复发[1-3].目前临床更关注CR后的巩固治疗及远期疗效,目的是提高持续完全缓解率(CCR).1995年6月~2000年10月我们采用ATRA及联合化疗交替治疗法与ATRA、及白血康治疗原名:复方青黛片,其有效成分主要为二硫化二砷)[1,4].序贯治疗法两种巩固治疗方案,对APL CR后的49例患者分组治疗,进行疗效比较,并动态分析PML/RARα融合基因与疗效及预后的关系.
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成人Kasabach-Merritt综合征1例报道
1患者资料
患者,女,45岁,2012年1月起无明显诱因逐渐出现左大腿皮下肿物,伴瘀斑形成,影响活动。2012年8月外院就诊,PT:13.4 s,APTT:40.3 s,Fbg:3.26 g/L,左大腿MRI提示血管瘤可能(图1),行“左大腿肿物切除术”,术后病理:(大腿)肌间血管瘤伴变性改变。此后患者相继出现右大腿、右肘关节、双侧臀部皮下肿物,伴瘀斑形成,再次外院就诊,HGB:60 g/L,PLT:80×109/L,RET%:15.77%,PT:16.9 s,Fbg:1.1 g/L, D-二聚体:>20μg/ml,CD55/CD59细胞(-),Coombs试验(-),PML/RARα融合基因(-),骨髓涂片示增生性贫血、血小板减少,考虑“溶血性贫血”,予氨甲环酸、甲强龙治疗,患者感症状好转,后予丹参川穹嗪输液治疗,患者感皮下肿物增大,肿痛加重,查PT、APTT、Fbg无法测出,PT、APTT纠正后可正常,立即停用丹参,予冷沉淀10个单位输注,感肌肉肿痛好转。 -
儿童急性早幼粒细胞白血病临床特点和预后分析
儿童急性早幼粒细胞性白血病(acute promyetocytic leukemia,APL)的发病率约为儿童急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia,AML)的10%,其高白细胞的发生率很高,PML/PARα融合基因常见.临床上,该病患儿往往具有严重出血倾向,甚至发生颅内出血、弥散性血管内凝血(DIC)而危及生命.全反式维甲酸(ATRA)及三氧化二砷(AS2O3)的出现极大改变了APL的治疗效果,使其成为各种ANLL中治疗效果相对较好的一种.目前全反式维甲酸联合化疗能治愈至少70%-75%的初诊APL.
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罕见的急性早幼粒细胞白血病皮肤浸润一例
患者女26岁,因"反复皮肤结节2个月"入院.于入院前2年半无明显诱因出现牙龈肿胀、出血,同时左膝关节周围出现肿痛,伴畏寒、寒战、发热(高40℃).当地医院经骨髓穿刺检查:诊为急性早幼粒细胞白血病, 但未作染色体及PML/RARα融合基因检查,经用全反式维甲酸(ATRA)60 mg/d治疗后,骨髓示完全缓解.以后经用DA(柔红霉素+阿糖胞苷)方案×7次、MA(米托蒽醌+阿糖胞苷)×2次和HE(高三尖杉酯碱+依托泊甙)1次巩固治疗.入院前4个月常规复查骨髓:早幼粒细胞占40%.诊断为急性早幼粒白血病(APL)复发,复发前无应用rhG-CSF史.再次予以ARTA 60~90 mg/d.入院前2个月左大腿外侧出现3×3 cm皮下结节,质硬,压痛,伴痒痛感,当地医院针刺涂片检查未见异常;之后全身各处逐渐出现皮下结节或隆起性结节,暗红色,此起彼伏,大小不一,质韧,压痛,伴瘙痒,部分结节有破溃及结痂,行MA方案化疗后,皮肤结节稍有减少.为进一步诊治于2002年7月4日入我院.查体:皮肤、黏膜苍白,全身各处可见皮下结节或隆起性结节,高低不平,大小不一,质韧,压痛,多数呈鲜红色,少数与皮肤颜色相同,部分有破溃、结痂(图1).实验室检查:WBC 1.5×109/L,Hb 69 g/L,血小板88×109/L;骨髓涂片:早幼粒细胞48%.免疫分型: CD13(+)、CD15(+)、CD33(+)和CD11b(+),HLA-DR(-)和CD34(-).RT-PCR测定PML/RARα融合基因(+).骨髓活检:造血组织中可见大量幼稚粒细胞.
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伴stat5b-RARα阳性的急性早幼粒细胞白血病一例报告并文献复习
95%以上的急性早幼粒细胞白血病(APL)患者可检出PML-RARα融合基因,少数患者为其他异常基因[1]。目前已发现7种PML-RARα融合基因变异型,RARα的伴侣基因包括 PLZF、NPM1、NUMA1、stat5b、PRKAR1A、FIP1L1及BCOR[2]。其中stat5b-RARα少见,目前国内外仅报道8例。我们收治1例stat5b-RARα阳性的APL患者,报告如下并进行文献复习。
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t(11;17)(q23;q21)见于两种具有不同形态学改变和基因重排的急性白血病
急性髓系白血病(AML)大多有特异性染色体重排,它们常显示特定的形态学改变和基因重排,例如t(8;21)白血病有M2的形态学改变和AML1-ETO融合基因,t(15;17)白血病有M3的形态学改变和PML-RARα融合基因,inv(16)白血病有M4Eo的形态学改变和CBFβ-MYH11融合基因,涉及11q23的易位有M5的形态学改变和MLL基因重排[1].因此,世界卫生组织(WHO)新近提出的恶性造血系统肿瘤的分型建议中就将上述再现性染色体异常列为AML的重要诊断指标[2].然而近来我们发现2例伴有t(11;17)(q23;q21)的AML患者,他们显示不同的形态学改变和基因重排,现报道如下.
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应用实时定量逆转录聚合酶链反应方法检测急性早幼粒细胞白血病患者PML-RARα基因转录本的临床意义
急性早幼粒细胞白血病(APL)特征性染色体改变形成了t(15;17),涉及PML-RARα融合基因.由于全反式维甲酸、砷剂的使用,目前APL患者的生存期大大延长,但是缓解期的患者仍存在复发的危险性.我们利用实时定量RT-PCR方法检测了56例APL患者PML-RARα融合基因转录本的表达,以便动态观察这些患者的治疗效果,提高治愈率.现将结果报告如下.
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全反式维甲酸治疗无PML/RARα融合基因的急性髓细胞白血病
全反式维甲酸(ATRA)敏感性与急性早幼粒细胞白血病(APL)和PML-RARα融合基因高度相关。ATRA对无RARα重排的APL及其他类型急性髓细胞白血病(AML)疗效差[1]。我们对无PML-RARα融合基因的APL患者采用ATRA治疗,具有一定的疗效,现将结果报告如下。
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hCG/RARα/PLZF转基因小鼠发生髓系增殖性疾病
绝大多数急性早幼粒细胞白血病(APL)患者具有t(15;17)形成的PML/RARα融合基因.另外,约有不到1%的APL临床病例具有t (11;17),形成PLZF/RARα和RARα/PLZF两种融合基因产物.为了从生物整体水平研究RARα/PLZF对生命活动和造血功能的影响,了解APL的发病机制,我们建立了hCG/RARα/PLZF转基因小鼠,并对其白血病发生发展的变化进行了监测.
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现代医学新技术(3)复发难治性急性早幼粒细胞白血病的特效药——三氧化二砷
前文已经讲过,全反式维甲酸是治疗急性早幼粒细胞白血病(特别是具有PML-RARα融合基因者)的有效药物,可以使80%~90%的患者达到完全缓解.但对于难治的或缓解后复发的患者,全反式维甲酸的疗效不尽满意.那么,对这部分患者是否有其他的治疗药物呢?
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融合基因蛋白靶点药物--依马替尼治疗恶性血液病的临床研究
依马替尼(格列卫,STI571)是继全反式维甲酸成功治疗白血病之后又一个被公认的基因产物的靶向药物.目前,已明确对表达bcr/abl融合基因、Ckit或CD117及FIP1L1/PDGFR-α融合基因的肿瘤细胞具有很好的治疗作用.自美国食品药品管理局(FDA)批准用于临床4年来,其研究进展取得了丰硕的成果.以下将我们的研究并结合当前的临床研究进展介绍如下.
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法国科学家发现全反式维甲酸治愈急性早幼粒细胞白血病的新机制
急性早幼粒细胞白血病( APL)是急性髓系白血病中的一种特殊类型,被法国-美国-英国( FAB)协作组定义为急性髓系白血病M3型。 APL患者骨髓里大量积聚不成熟的早幼粒细胞,妨碍骨髓正常造血功能。更为凶险的是,这类白血病细胞富含的颗粒还能导致患者凝血功能异常,出现严重出血症状,病情非常凶险。
上世纪80年代,我国血液病学专家、中国工程院院士、国家高科学技术奖获得者王振义教授针对APL独有的PML-RARα融合基因,提出利用全反式维甲酸诱导白血病细胞分化,极大地提高了患者的救治成功率和长期生存时间。
然而,维甲酸治疗只能使大约80%患者获得完全缓解,因此,针对APL治疗的研究并没有放慢脚步。近,来自巴黎第七大学的科学家们发现PML转化相关蛋白53(PML-transformation-related protein 53,Trp53)的激活是治愈APL的主要机制。 Trp53能够清除APL小鼠模型身上的肿瘤细胞。科学家们进一步指出,全反式维甲酸和砷剂导致细胞PML-RARα融合基因发生降解,进一步诱导Trp53发挥作用,使得白血病细胞发生一种类似于衰老的变化,终得以清除。细胞衰老是一种程序性反应,由端粒缩短导致稳定的细胞周期捕获和各种促炎性细胞因子分泌,后者能招募效应免疫细胞,终清除衰老细胞。研究人员发现,维甲酸治疗后抑制E2 F通路、诱导p53和衰老相关分泌表型,这种三基因标签是维甲酸致PML过表达、诱导衰老细胞的特征。维甲酸治疗后,p53蛋白成为了细胞生死的仲裁者,它能够通过PML核体触发细胞衰老。 PML核体是正常细胞中的球形结构,但白血病中的PML/RARα融合蛋白扰乱了它的结构。研究显示,维甲酸和砷剂的治疗可以令PML核体恢复,激活p53并引起细胞衰老。此外,Trp53仅仅在PMLL-RARα融合基因诱导的APL中发挥调定点作用;在一种特殊类型的、由早幼粒细胞白血病锌指( PLZF )-RARα融合基因诱导的白血病中, Trp53则不发挥此作用。相关研究(Ablain J,Rice K,Soilihi H,et al.Activation of a promyelocytic leukemia-tumor protein53 axi sunderlies acute promyelocytic leukemiacure .)发表在2014年第2期《自然:医学》( Nature Medicine)。这项研究拓展了我们对APL治疗机制的认识,为进一步的治疗方法设计(特别是针对少数难治性病例的治疗)提供了一个新的思路。全文见http://www.nature.com/nm/journal/v20/n2/full/nm.3441.html,doi:10.1038/nm.3441。 -
急性早幼粒细胞白血病患儿PML/RARα融合基因罕见型2例
目前认为急性早幼粒细胞白血病(APL )属于急性髓细胞白血病(AML )的特殊类型[1],由于 APL 细胞存在 t (15;17)(q22;q21),该易位使第15号染色体长臂2区2带的早幼粒细胞白血病基因(PML)和第17号染色体长臂2区1带的维甲酸受体‐α(RARα)基因形成 PML /RARα融合基因,该基因在产生过程中因断裂点不同及 mRNA 的剪切、拼接不同会产生不同的异构体并在 APL 发病中起到重要作用[2]。本院收治2例APL 患儿出现新的 PML /RARα融合基因变异体,现报道如下。
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三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的回顾及进展
急性早幼粒细胞白血病(APL)是急性髓细胞白血病(AML)的一种亚型,FAB分类为M3型.APL约占全部急性髓细胞白血病(AML)的7%~27%,其中欧美国家为5%~15%[1],中国约为12%~23%[2],拉丁美洲高,达15%~27%[3].APL在细胞形态学,细胞遗传学和分子水平都有其特点.95%的APL具有特异性染色体易位t(15;17)(q22;q21),形成特有的PML/RARα融合基因.另有5%的M3为其他亚型.
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1例同时伴有t(15;17)和t(8;11)易位的早幼粒细胞白血病的临床和实验室观察
典型的早幼粒细胞白血病(APL)患者有t(15;17)(q22;q12)染色体易位和PML-RARα融合基因存在,临床上对全反式维甲酸(ATRA)敏感,治疗后大多能获完全缓解(CR).但有学者报道,伴有额外染色体异常者不但容易误诊,而且预后不良[1].新近我院也遇到1例APL,除有t(15;17)易位外还同时存在t(8;11)(p23;q14)易位,其白血病细胞形态不典型,缺乏嗜天青颗粒和Auer小体,以致初诊时误诊为急性髓细胞白血病(AML)M1型,且经ATRA、DA(柔红霉素、阿糖胞苷)方案和三氧化二砷(As2O3)治疗难以获得CR,现报道如下.
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荧光原位杂交技术在急性早幼粒细胞白血病研究中的应用
t(15;1 7)(q22;q12)是急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)的特征性染色体重排,约见于70%~100%的APL患者,该易位使15号染色体上的早幼粒细胞白血病基因(PML)与17号染色体上的维甲酸受体(RARα)基因发生融合,产生PML/RARα融合基因.
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急性早幼粒细胞白血病PML-RARα融合基因长期初态观察及意义
目的:长期监测急性早幼粒细胞白血病患者融合基因的变化,探讨其临床意义.方法:我们统计了近八年来我院初治的M3病例202例,对其中长期生存5年以上患者74例的PML-RARα融合基因采用筑巢式逆转录聚合酶链(RT-PCR)方法进行长期监测.统计学处理:主要采用分类计数资料的X2检验.结果:初治标本PML-RAR α融合基因检测的阳性组和阴性组的复发率无明显差异(P<0.05);ATRA治疗3个月时PML-RAR α融合基因检测转阴病例复发率明显低于未转阴组(P<0.10),且与临床分型无明显相关性.完全缓解3个月、6个月、12个月、24个月、36个月、48个月、60个月、>60个月时RT-PCR检测PML-RAR α融合基因阳性率分别为37.8%、27.0%、20.2%、15.4%、9.7%、7.4%、5.4%、5.1%.结论:本测定对急性早幼粒细胞白血病的复发与缓解的生物特点,预后的判断及治疗方案的选择有重要意义,为检测微小残留白血病的重要方法之一.
关键词: 急性早幼粒细胞白血病 PML-RAR α融合基因 完全缓解 长期生存