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IκB激酶的结构及其三个亚基相关功能
IκB激酶(IKK)在核因子κB(NF-κB)的活化过程中起着重要的催化调节作用.在以往的研究中,主要关注IKKβ催化亚基在NF-κB活化过程中的催化作用,对于IKKα催化亚基和调节亚基IKKγ/NEMO的了解甚少,但近几年的研究发现这三个亚基在NF-κB的活化过程中发挥不同的作用.由于NF-κB与人体免疫、应激以及细胞凋亡等活动密切相关,因此研究启动NF-κB活化过程的关键酶是十分必要的,为临床治疗提供了一定的理论依据.本文简述IKKα、IKKβ和IKKγ/NEMO三个亚基的基本结构特征及其在NF-κB活化过程中的功能和一些其它的特殊调节作用.
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α1Β-肾上腺素受体的磷酸化与减敏
α1Β-肾上腺素受体(α1B-AR)的减敏是一个复杂的过程,它包括同源性减敏和异源性减敏.同源性减敏主要是由G蛋白偶联受体激酶(GRKs)和arrestins介导的快速过程,同时可伴随异源性减敏发生.许多途径都可引起异源性减敏,在此简要综述了四种引起异源性减敏的途径:(1)非肾上腺素受体引起的蛋白激酶C激活引起α1Β-AR磷酸化或减敏; (2)激活与Gq偶联的受体,如ETA受体,使α1Β-AR磷酸化或减敏; (3) 激活与Gi偶联的受体,如溶血磷脂酸受体, 使α1Β-AR磷酸化或减敏; (4)受体通过内源性酪氨酸激酶活化引起α1Β-AR磷酸化或减敏. 所有这些减敏机制都只是初步探索,确切机制和意义有待进一步研究.
关键词: α1Β-肾上腺素受体 磷酸化 减敏 G蛋白偶联受体激酶 -
心肌肌钙蛋白Ⅰ的磷酸化与非磷酸化调节
由于心肌肌钙蛋白复合体Ⅰ亚基(Troponin Ⅰ,TnⅠ)特殊的分子结构,使其在心肌收缩过程中起"分子开关"的重要作用.心肌TnⅠ具有6个磷酸化位点,第23/24位丝氨酸残基可被蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶D(PKD)和蛋白激酶G(PKG)磷酸化,发挥正性肌力作用;第43/45位丝氨酸残基以及第144位酪氨酸残基可被蛋白激酶C(PKC)磷酸化,可能主要起负性肌力作用;蛋白激活激酶(PAK)磷酸化第149位丝氨酸残基后的作用尚待探明.另外,经蛋白水解酶calpain降解含磷酸化位点的片段,产生去磷酸化作用;亦可通过降解一些特定片段来改变TnⅠ空间构象,引起非磷酸化调节作用.
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NR2B亚基1472位点酪氨酸磷酸化在低氧/缺血中的神经保护作用
N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)离子型谷氨酸受体,NR2B亚基作为其重要组成部分,在大脑的各种生理过程中发挥着重要作用.NR2B亚基包含多个酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸磷酸化位点,在低氧/缺血条件下,通过NR2B磷酸化变换使神经细胞对其产生应答.本文对NR2B亚基酪氨酸1472磷酸化及其在低氧/缺血情况下发挥的生理学功能进行综述,为低氧/缺血神经保护研究提供思路.
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丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酯酶在tau蛋白异常磷酸化中的作用
Tau蛋白过度磷酸化在阿尔采末病(Alzheimer's disease,AD)发病过程中发挥重要作用,抑制蛋白磷酸酯酶活性,可诱导tau的过度磷酸化和聚积.本文拟就近年来蛋白磷酸酯酶在tau蛋白异常磷酸化中的作用作一综述.
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N-乙酰氨基葡萄糖化在信号转导中的作用
蛋白质磷酸化在生命活动及信号转导过程中的重要作用已经被研究证实,但不少研究发现在大多数核、胞液蛋白质上不仅存在磷酸化动态修饰,还存在广泛的动态N-乙酰氨基葡萄糖修饰.N-乙酰氨基葡萄糖基转移酶和N-乙酰氨基葡萄糖基酶以类似于蛋白激酶和磷酸酶的方式调节蛋白质是否发生N-乙酰氨基葡萄糖化.N-乙酰氨基葡萄糖化蛋白质主要分布在细胞核与胞液,其生理功能涉及细胞基本生命活动和调节信号传递.N-乙酰氨基葡萄糖的作用基础与阻断或影响蛋白质的磷酸化有关.
关键词: N-乙酰氨基葡萄糖化 信号转导 磷酸化 -
Nephrin 信号转导机制研究进展
Nephrin作为肾小球足细胞膜上的跨膜蛋白,是足细胞裂隙膜重要的结构分子.近来发现,nephrin分子细胞内段的酪氨酸残基在被酪氨酸激酶fyn(属Src激酶家族成员)磷酸化后,能激活下游信号分子,形成足细胞内特有的信号转导通路,如nephrin-podocin-MAPK-AP-1、nephrin-CD2AP-PI3K-Akt/PKB、nephrin-Nck-Rac/CDC42等.这些信号通路参与了足细胞胚胎发生、细胞生存与细胞骨架重组等许多重要生理病理过程的调节.同样,nephrin蛋白及mRNA的表达也受许多因素的调节.研究nephrin及其信号转导机制对了解并防治肾小球硬化有重要意义.
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蛋白激酶C与吗啡耐受
蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)属于AGC蛋白激酶家族(即PKA/PKG/PKC激酶家族),在吗啡介导的μ一阿片受体脱敏及吗啡耐受中具有重要作用,因此研究PKC的细胞信号传导机制对吗啡耐受的治疗具有重要的临床意义.本文综述了PKC在吗啡耐受中的作用.
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蛋白质组中蛋白质磷酸化研究进展
随着后基因组时代的到来,对生命体器官、组织或细胞的全部蛋白质的表达、修饰及相互作用的研究已成为蛋白质组学的重要任务.蛋白质磷酸化是细胞内信号转导和酶调控常见的机制之一,人类基因组约2%的基因编码500种激酶和100种磷酸酶.蛋白质磷酸化和去磷酸化作为原核和真核细胞表达调控的关键环节,了解其对功能的影响可以深入理解生命系统在分子水平的调控状况.目前蛋白质组磷酸化研究仍是功能基因组面临的重大课题,本文对此作一综述.
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氮乙酰半胱氨酸增强IL-1β诱导NOS的作用
氮乙酰半胱氨酸(NAC)作为一种巯基抗 氧化物,可增加细胞内GSH的合成量, 能增强IL-1β诱生型一氧化氮合酶(iNOS)在小鼠血管平滑肌细胞中的表达。那么,其它抗 氧化剂是否具有此功能呢?是否NAC增强IL-1β诱生NOS是通过激活丝裂原激活蛋白激 酶(MAPK)而实现的呢? 新近的研究表明,NAC对IL-1β诱生亚硝酸盐的产量和i NOS的表达量 都有增强作用,这一点与其它抗氧化剂(L-半胱氨酸,D-半胱氨酸,不含巯基的L-抗坏血 酸等)类似。IL-1β可以激活P44/42 MAPK,而NAC可以促进激活。无论是否存在NAC,选 择性抑制剂PD98059对P44/42 MAPK磷酸化的抑制都可以显著降低iNOS的表达。联系以往的 实验结果,可以推断:P44/42 MAPK的激活是IL-1β诱生NOS过程中所必需的。NAC 促进激 活,不仅是由于使细胞内GSH合成增加,而且很可能作为一种还原剂,通过一个氧化还原 过程,加强细胞因子(IL-1β)对P44/42 NAPK信号通路的激活,来辅助iNOS的表达。
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小鼠精子获能过程中FSCB蛋白磷酸化研究
目的:研究精子鞭毛纤维鞘CABYR结合蛋白(FSCB)在小鼠精子获能过程中发生磷酸化的分子机制。方法取重组FSCB蛋白进行蛋白激酶A(PKA)体外磷酸化实验,反应产物电泳后分别用抗磷酸化PKA底物抗体和抗磷酸化酪氨酸抗体进行免疫印迹分析。取小鼠未获能与获能2 h精子,分别应用抗磷酸化PKA底物抗体、抗磷酸化酪氨酸抗体或FSCB抗体进行免疫共沉淀,免疫共沉淀产物使用FSCB抗体行免疫印迹分析。使用FSCB抗体和磷酸化PKA底物抗体进行免疫荧光定位分析。结果重组FSCB可被PKA催化亚单位体外磷酸化。FSCB在精子获能过程中可以被PKA磷酸化,并可同时发生酪氨酸磷酸化。免疫荧光定位显示FSCB与磷酸化PKA底物共定位于精子主段。结论 FSCB作为PKA作用底物之一参与小鼠精子的获能过程。
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真核样丝氨酸/苏氨酸激酶在链球菌中的研究进展
有机体的生存需要不断应对变化的环境.信号转导系统的存在有助于生物对不同的内外界信号做出相应的回应.蛋白质的磷酸化是信号转导的重要机制,二元信号转导系统(two-component signal transduction system,TCSTS)是细菌普遍的信号转导方式,然而早在真核生物中发现的丝氨酸、苏氨酸的磷酸化在原核生物中已成为研究的热点.丝氨酸/苏氨酸激酶与磷酸酶的协同作用与致病菌各种生命活动息息相关,包括生长,代谢,毒力以及应激压力等.本文重点介绍几种常见的链球菌中的丝/苏氨酸激酶,了解其在致病菌中的作用.鉴于真核生物STK已有大量的抑制剂被广泛使用,对链球菌真核样丝/苏氨酸激酶STK(eukaryotic-like Ser/Thr kinase,eSTK)的深入了解将有助于寻找应对链球菌感染的预防和治疗手段.
关键词: 二元信号转导系统 磷酸化 链球菌 真核样丝/苏氨酸激酶 综述 -
基于k近邻和BLOSUM62矩阵方法的磷酸化位点预测
磷酸化是真核细胞蛋白质的一种重要的翻译后修饰作用.由于对蛋白质激酶底物的实验测定方法通常非常费时,而且会受多种实验条件的限制.因此通过机器学习的方法,利用蛋白质的一级序列信息对不同激酶家族作用的磷酸化位点进行有效的预测,不仅具有快速、自动等优点,还可以对相应的实验测定进行指导,具有重要的意义.本研究提出了一种基于Euclidean距离的k近邻算法,并使用了改进的判决函数,特征向量由基于BLOSUM62矩阵的平均分值构成.对多个磷酸激酶家族的测试结果显示,Sn和Sp的综合评价均高于目前常用的Scansite,KinasePhos和NetPhosK,同时该方法具有简单、高效、鲁棒性好等优点.
关键词: 磷酸化 k近邻 BLOSUM62矩阵 -
盐酸厄洛替尼片的临床应用概况
肺癌是世界范围内常见的恶性肿瘤,其中80%的肺癌是非小细胞肺癌(non-small cell lung caner,NSCLC),手术治疗只适用于少数患者且术后复发甚至死亡的比率高达60%,虽然化疗、放疗技术在不断提高,但 NSCLC患者的预后很差[1-2]。厄洛替尼(erlotinib)是小分子酪氨酸激酶抑制剂,可直接作用于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR),通过抑制 EGFR,切断细胞内的酪氨酸激酶磷酸化进程,进而达到抗肿瘤作用[3]。临床主要用于治疗晚期非小细胞肺癌。本文就近年来厄洛替尼的临床应用作一综述。
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p53基因治疗研究的新进展
人类p53基因位于17p13.1,全长约16~20 kb,由11个外显子和10个内含子组成,编码393个氨基酸,是相对分子质量为53 000的核磷酸化蛋白[1].它与肿瘤的发生、发展以及肿瘤患者的预后有着十分密切的关系.大约50%的人类肿瘤中存在p53基因的变化, 因此,针对p53进行肿瘤基因治疗逐渐成为研究的热点.
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组蛋白乙酰化及其与肿瘤的关系
真核细胞中染色质的基本单位核小体,由核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)、H1及DNA组成.核小体组装过程中,(H3/H4)2四聚体首先与DNA结合,随后两个H2A/H2B异二聚体,结合到(H3/H4)2结合处的5′和3′DNA上形成核小体.核小体结构修饰是DNA复制、转录、修复过程中的关键步骤.早在30多年前,Allfrey等已发现核心组蛋白N-端乙酰化能调节多种反式作用因子与核小体结合,从而影响基因转录.此后研究不断深入,发现组蛋白可有多种修饰方式:泛素化、磷酸化[1]、乙酰化[2]、甲基化等,它们单独(协同)调节基因转录[3].其中组蛋白乙酰化是解除核小体抑制作用的主要机制,受组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)的调控.本文就组蛋白乙酰化与基因转录及其在肿瘤发生、发展中的作用作一综述.
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表皮生长因子受体信号途径和非小细胞肺癌个体化诊治进展
非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%,近年来表皮生长因子受体(EGFR)在肺癌致瘤中的作用以及针对EGFR的靶向治疗备受关注,病理医师在如何筛选合理的EGFR靶向治疗对象及判定检测结果中起着关键作用.本文总结了检测EGFR突变、基因拷贝数、EGFR过表达、磷酸化以及EGFR通路下游靶基因改变在预测NSCLC患者EGFR靶向治疗疗效新研究成果中的价值,同时阐述了KRAS和BRAF突变以及ALK基因重排在肺癌靶向治疗中的作用.
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磷酸化、乙酰化修饰对p53功能的影响
在人类基因组解码之后,将是对基因所编码蛋白质的研究.蛋白质在成熟的过程中乃至成熟之后需要经过一系列的修饰如甲基化、磷酸化、乙酰化、糖基化等使蛋白质的构象发生一定的变化,方可执行特定的功能.如组蛋白的乙酰化、一些转录因子的磷酸化或乙酰化等[1].因此,仅仅从基因的角度来研究并预测蛋白质的功能是远远不够的. p53是参与细胞周期调节、控制细胞增生、凋亡的一个中枢性调节分子,一直深受细胞生物学家和肿瘤生物学家的关注.以往的大量研究表明人类肿瘤半数以上存在p53基因突变,认为p53基因突变失活是导致这些细胞癌变的根本所在.但是实验发现,尚有众多人类肿瘤中没有p53基因突变,却有p53功能性灭活.研究还发现:转录因子p53同其他蛋白质一样,翻译后有极为丰富的加工与修饰,p53的这种修饰是调节p53活性与稳定性的重要机制[2].可见,翻译后修饰对p53功能至关重要,更可能与某些肿瘤的发生密切相关.因此,对p53翻译后修饰与功能的关系作一综述.
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肝细胞癌中磷酸化p27kip1与JAB1的表达及意义
p27kip1(p27)是重要的细胞周期负性调控因子,其蛋白表达水平和亚细胞分布改变与肝细胞癌的发生密切相关[1-2].在肿瘤细胞中存在多种转录后途径抑制p27蛋白的表达,磷酸化是重要的途径之一[3].
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磷酸化的β-catenin在非小细胞肺癌中的表达及意义
β-catenin是一种相对分子质量约92 000的可溶性蛋白,它作为上皮钙黏素-链接素系统(E-cad/Cat)和Wnt信号传导通路中的关键分子,具有双重功能[1,2] .结合型的β-catenin与E-cad的胞质区结合,介导同型细胞间的黏附;游离型的β-catenin与Wnt蛋白,GSK-3β,APC,Axin等共同构成Wnt信号传导通路调节细胞的增殖.我们应用抗phospho-β-catenin抗体检测非小细胞肺癌中的phospho-β-catenin表达情况,并初步探讨其在非小细胞肺癌中表达的意义.