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阿片受体对失血性休克血管平滑肌细胞钙通道的调控作用
用全细胞(whol-cell)膜片箝记录技术研究失血性休克阻力血管对儿茶酚胺类血管活性药物的反应性降低时期,肠系膜动脉平滑肌细胞(VSMCs)Ca2+通道的变化,以及阻断阿片受体对它们的调控作用.结果发现:失血性休克阻力血管对NE的低反应期,血管平滑肌Ca2+通道活动显著抑制,Ca2+流密度变小;Naloxone和Naltrindole、N or-BNI、β-FNA,均可明显上调Ca2+通道活动,使Ca2+流密度增大;而且抑制胞内蛋白激酶C(PKC)活性后,它们改善钙通道活动的作用减弱,甚至不出现.结果提示,失血性休克失代偿期血管反应性低下的发生可能与机体阻力血管平滑肌细胞Ca2+ 通道活动抑制,从而导致Ca2+转运功能障碍等有关.阻断阿片受体,通过胞内PK C信号转导途径增加其钙通道活动,说明失血性休克血管低反应期VSMCs的Ca2+通道活动抑制,以及Ca2+转运功能障碍等可能与内源性阿肽或阿片受体激动有关,即阿片受体可能参与介导了失血性休克血管低反应性的产生.选择性阻断亚型阿片受体的作用提示,参与失血性休克血管反应性低下的阿片受体有δ、κ、μ亚型.
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心肌细胞KATP通道与细胞骨架在缺血预适应中的作用
心肌缺血预适应(ischemic preconditioning,IP)的概念由Murry等[1]于1986年首先提出,是指经过1次或反复数次短暂缺血-再灌注后,使随后较长时间缺血的心肌得到保护.大量研究表明,反复短暂的缺血可能通过刺激心脏合成与释放内源性心肌保护物质,进而激活细胞内信号转导途径而发挥保护作用.
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TGF-β1诱导人肝癌细胞系凋亡信号转导机理的研究
目的探讨转化生长因子β1(TGF-β1)诱导人肝癌细胞系凋亡及其与p53基因及Smad 4的关系.方法选用3种含有不同p53基因状态的人肝癌细胞系,均分为TGF-β1诱导组(实验组)和对照组; 应用脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的dUTP缺口末端标记技术(TUNEL)对TGF-β1诱导的肝癌细胞的凋亡进行定量检测; 另外,应用Lipofectamine 2000把含有Smad 4结合元件和荧光素酶基因的TGF-β1可诱导的荧光素酶报告质粒对细胞进行转染,再经TGF-β1作用,分别检测其相对荧光素酶活性. 结果在应用TUNEL检测的3个细胞系中,TGF-β1能诱导HepG2细胞(野生型p53)凋亡,其细胞凋亡率实验组明显高于对照组 (P<0.05); 而Huh-7(突变型p53)和Hep3B细胞(缺失型p53)凋亡细胞较少,其细胞凋亡率实验组与对照组差异无统计学意义(P>0.05).荧光素酶检测提示,HepG2细胞的Smad 4表达活性实验组明显高于对照组 (P<0.05); 而Huh-7和Hep3B细胞的Smad 4表达较低,实验组与对照组差异无统计学意义(P>0.05).结论 HepG2细胞系比Huh-7和Hep3B细胞系更易发生TGF-β1诱导的凋亡,Smad 4是TGF-β1信号转导途径的主要调控因子之一.
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雌激素对正常人精子运动参数及胞内钙离子的影响
目的 研究雌激素在体外对正常人精子运动参数和胞内钙离子的影响.方法 用不同浓度的雌激素类物质17β雌二醇(E2)作用于人精子,以计算机辅助精子分析系统(CASA)察人精子体外运动参数的变化;用腺苷酸环化酶抑制剂预处理人精子,通过流式细胞术检测E2、非透膜性大分子物质雌二醇-牛血清白蛋白复合物(E2-BSA)对精子胞内Ca2+浓度的影响.结果 0.1 μmoL/L的E2可显著提高精子前向运动百分率、平均曲线运动速度、平均直线运动速度和平均路径速度(P<0.05),10μmoL/L的E2明显降低精子的前向运动百分率、平均曲线运动速度和平均路径速度(P<0.05),0.01 μmol/L的E2对精子的各项运动参数无显著影响;E2(0.1 μmol/L)、E2-BSA(5μmol/L)作用后,精子胞内Ca2+浓度均显著升高(P<0.05);腺苷酸环化酶抑制剂可明显抑制E2或E2-BSA引起的精子胞内Ca2+浓度的升高(P<0.05).结论 雌激素在体外可增强正常人精子的运动力,该效应可能是通过雌激素与人精子膜上雌激素受体结合后,升高精子胞内Ca2+的浓度以及激活腺苷酸环化酶而实现的.
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心肌缺血再灌注损伤中细胞凋亡
心肌缺血/再灌注与心肌细胞凋亡有密切关系,缺血/再灌注损伤中有细胞凋亡参与,且再灌注可以加速不可逆转的细胞凋亡,而且心肌细胞的凋亡与缺血/再灌注持续时间长短有关.心肌细胞凋亡是一个瀑布式基因表达过程,许多基因包括多种原癌基因和抑癌基因如Bcl-2基因、P21、P53、立早基因、Fas基因均参与细胞凋亡的调控,心肌细胞凋亡通过多个信号途径转导,主要包括细胞因子信号转导途径、线粒体途径、有丝分裂原激活蛋白激酶信号转导途径、JAK-STAT途径和LOX-1通路.
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PPARγ激动剂对增生性瘢痕成纤维细胞TGF-β1和Smad信号途径的作用研究
增生性瘢痕是以成纤维细胞过度增殖和细胞外基质过度沉积为主要特征的结缔组织疾病.其发病机制至今尚未彻底阐明.目前已知,转化生长因子(TGF)β1是主要致纤维化因子之一,Smad是参与TGF-β主要信号转导途径,Smad2和Smad3磷酸化参与其信号转导.
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血管瘤发生机制的研究进展
1皮肤血管瘤的来源与遗传背景血管瘤家系符合常染色体显性遗传发病模式.Walter等发现血管瘤家系与染色体5q31-5q33相交联,位于D5S1469和D5S211之间,遗传距离为38厘米.该区域内有3个候选基因与家族性血管瘤发病相关,编码产物为成纤维细胞生长因子受体-4 (FGFR4)、β血小板衍生的生长因子受体(PDGF- Rβ)和酪氨酸激酶-4(FLT4),这些因子都与血管发生有关.这些血管瘤相关基因及编码蛋白,可能和散发性血管瘤的发生相关.有人检测15例增殖期血管瘤组织,结果2例发现VEGFR基因的两个突变位点,一个是VEGFR2(FLK-1 PKDR)基因的错义突变(P1147S),另一个是VEGFR3(FLT-4)基因的错义突变(P954S),在周边的正常组织中未检测到VEGFR基因的突变.由此可以推测内皮细胞和间质细胞中血管内皮生长因子(VEGF)信号转导途径的改变与血管瘤的形成相关.Berg等发现血管瘤中细胞染色体5q上的某些区域上有杂合子丢失,即一些位点的等位基因缺失或失活,且该区域与Walter发现的遗传性血管癌家系的连锁区域有一部分重叠.Berg认为可能由于这些区域内的一些肿瘤抑制基因的缺失或失活促进了血管瘤细胞的增殖.
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黑素小体运输过程中的信号转导途径
黑素小体是黑素细胞(melanocyte,MC)及色素性上皮细胞内的特异性细胞器,它属于溶酶体相关细胞器或称为分泌型溶酶体[1].黑素沉着开始于黑素在黑素小体内合成,然后以黑素小体为载体在MC内运输,再经MC树突转移到邻近的角质形成细胞,形成帽状,保护后者的细胞核免受紫外线哌的损伤.
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神经营养物质的快速作用
神经营养物质(neurotrophins,NTs)是一类属于神经营养因子(neurotrophic factor)家族的蛋白质分子,在中枢与外周神经系统广泛分布.目前,在哺乳动物共发现了4种NTs,即神经生长因子(nerve growthfactor,NGF)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF),神经营养素-3(neurotrophin-3,NT-3)和NT-4/5[1].NTs可高亲和力地与酪氨酸激酶(tropomyosin-related kinase,Trk)受体(TrkA、TrkB和TrkC)和低亲合力地与p75受体结合,激活胞内磷脂酶Cγ(PLC-γ)、Ras蛋白/细胞外信号调节激酶(ERK)和肌醇磷脂-3(PI-3)激酶等信号转导途径,产生多种生物学效应,包括调节细胞增殖、分化和存活,轴突与树突的生长,细胞骨架的组装,膜运输和突触传递等[1].NTs的这些作用常与基因的活化、蛋白质的表达有关,属于作用时间在几小时至几天不等的慢作用.近年来很多研究观察到NTs除产生上述的慢作用外,还有快速作用(本文主要介绍发生在1 h左右及更短时间内NTs引起的反应).这些快速作用发生在新基因转录和蛋白质合成之前,常涉及到Trk受体与其它膜受体,如p75受体、G蛋白偶联受体、辣椒素受体(VR1)、胶质源性神经营养因子受体(c-Ret)或离子型受体之间的"对话"[1-4].本文就近年来报道的NTs在神经元的形态、突触可塑性和电学特性等方面的快速效应予以综述.
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系统性红斑狼疮T细胞的TCR/CD3信号转导
SLE是一种病因未明,累及多系统的自身免疫性疾病,从过去20年的研究中,我们认识到SLE的细胞免疫失调是一个复杂的多细胞系的功能紊乱,T细胞被认为是SLE发病机理之关键.Dayal等[1]提出,原发的T细胞异常,信号转导的生化途径失调,导致基因调节或表达的异常.使占主导地位的Tho细胞因子分泌方式转变为Th2方式,Tho细胞可产生Th1CK(如:IL-2、INF-γ)和Th2CK(如IL4、5、10),缺陷性T细胞的分泌细胞因子的转变,影响了B细胞克隆的免疫调节,导致多克隆B细胞的活化和无限制的致病自身抗体的产生.本文就SLE中TCR/CD3复合体介导的信号转导途径的异常作一简要的阐述.
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促红细胞生成素及其衍生物的神经保护作用
促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是促进骨髓红系祖细胞增殖和分化的主要刺激因子,安全治疗肾性贫血已有20a的历史.近年来,有研究表明在人和动物的神经系统EPO不仅是一个新的神经递质,而且是一个新的有发展前景的神经保护剂.这种由其受体(EPO-R)介导的神经保护作用已在多发性硬化,急性视网膜缺血再灌注,急性视神经损伤,慢性高眼压等大量的动物模型的体内外实验中得到证实.但其机制及相关的信号转导途径还有待于深入研究,其衍生物的发现也为临床新药物的开发提供了新的方向.
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肥胖基因、瘦素与肥胖
前关于肥胖发生的分子机制尚未完全阐明,但已发现一些肥胖相关基因,其中主要的是Ob(obese)基因和Ob受体(Ob-R)基因,为肥胖机制的研究开辟了新的途径.瘦素(Leptin)是ob基因的产物,源于希腊语Leptos,初意为"瘦的",中文译为瘦素.Ob-R基因的产物为leptin受体,脂肪组织分泌的leptin与下丘脑的leptin受体结合后,通过信号转导途径调节机体能量代谢,由于其具有调节体重的作用而日益受到重视.
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髓鞘相关抑制分子与脊髓再生的免疫治疗
脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)后,由于轴突再生困难,往往造成不可逆转的神经功能障碍.SCI后轴突再生困难的主要原因是,缺乏促进再生的因子和中枢神经系统(central nervous system,CNS)髓鞘中轴突抑制分子,以及星形胶质瘢痕的存在.近年来,髓鞘相关抑制分子如Nogo-A、髓鞘相关糖蛋白(myelin-associated glycoprotein,MAG)、少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(oligodendrocyte-myelin glycoprotein,OMgp)及Nogo-66受体(nogo-66 receptor,NgR)介导的信号转导途径的相继发现,深化了人们对SCI轴突再生分子机制的认识[1],同时也找到了SCI治疗研究新的切入点.目前,SCI的修复研究包括移植修复、组织工程修复、免疫学治疗等,其中针对髓鞘各种抑制分子(如Nogo、MAG、OMgp等)的免疫学方法尤其受到神经科学家的关注.以下就SCI相关的主要髓鞘抑制分子及其免疫学治疗研究的进展进行综述.
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Toll样受体4介导小鼠肠缺血再灌注诱导的肺损伤及肺炎症反应
内脏器官缺血是临床重症患者的常见病变之一,不但会造成局部内脏器官的缺血性损害,而且会引发远隔部位脏器病变.在诸多脏器中,肺脏易受到机体远隔脏器缺血性病变的影响,成为机体失控炎症损害的主要靶器官之一,常常迅速进展为急性呼吸窘迫综合征,病情凶险顽固,预后极差.前期研究证实,局部脏器缺血引发的炎症反应是肺损伤的发病基础,肺损伤的本质是全身炎症反应在肺部的表现,是炎症肺损伤.在炎症肺损伤发生发展的过程中,诸多炎性细胞和炎症介质通过不同的信号转导途径,构成炎症反应的“细胞刚络”和“生物介质网络”,直接参与炎症肺损伤的发生发展,但其潜在的分子生物学机制目前还不甚明朗.本研究拟通过利用Toll样受体4(toll-like receptor 4,TLR4)基因突变小鼠和TLR4野生型小鼠,在肠缺血再灌注(IR)损伤基础上,以肺脏为靶器官,初步研究TLR4信号通路在脏器IR引发炎症肺损伤中的作用机制.