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基因组不稳定性在胃癌发生发展中的研究进展
基因组不稳定性是胃癌的重要特征之一,随着基因组研究技术的进步,愈来愈多的证据表明基因组不稳定在慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、不典型增生及肠上皮化生到胃癌这一动态发展过程中起着至关重要的作用,相关研究为胃癌的早期诊断、个性化防治和预后评价提供了新思路.
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结直肠癌 Lynch 综合征 MMR 蛋白和微卫星不稳定性检测分析
结直肠癌的发生是一系列复杂的基因疾病的结果。基于基因不稳定性的不同表现方式[1-3],一般可以将结直肠癌分成3组:(1)约70%的结直肠癌与染色体不稳定( CIN)有关,而CIN是由于染色体局灶等位基因失衡、染色体扩增或易位等原因造成的;(2)约15%的结直肠癌存在微卫星不稳定性( MSI),即通常由移码突变和碱基对替换所致的短串联重复核苷酸序列的改变;(3)其余15%的结直肠癌未显示存在CIN或MSI。 CIN结直肠癌是非整倍体的,与药物耐药和预后较差有关,而大多数MSI结直肠癌是二倍体,具有相对较好的总体生存期。就表观遗传学特征而言,大约1/3的结直肠癌存在CpG岛甲基化表型( CIMP)。 MSI和CIMP在肿瘤中有重叠,约60%高CIMP的肿瘤存在MLH1启动子的甲基化,从而导致MSI。遗传学上异源基因的结直肠癌分子分类对临床结直肠癌个体化治疗可能具有重要影响。结直肠癌的分子检测正越来越多地应用于临床实践中,本文着重介绍Lynch综合征的错配修复( MMR)蛋白检测和MSI分析在结直肠癌的风险评估、诊断、预后和指导个性化治疗中的作用。
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大肠癌的分子生物学特征与临床意义
导致大肠癌(CRC)的主要分子生物学路径有3种:染色体不稳定( CIN)路径,CpG岛甲基化表型(CIMP)路径和纯微卫星不稳定(MSI)路径.每条路径都各具特征,特异性表现在癌前病理改变、致癌机制和自然病史方面.目前,这些路径的分子生物学特征已经得到临床验证,有助于CRC患者及其亲属的诊断、筛查和管理.本讲座概述了近年来有关CRC发生发展分子生物学机制的研究动态,以及分子生物学技术在遗传性和散发性大肠癌基础研究、转化医学与临床应用研究的现状及其前景.
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子宫内膜癌相关基因的研究进展
子宫内膜癌是妇女常见的恶性肿瘤之一.根据子宫内膜癌的病理、分子生物学特征及临床特征,可分为两型:Ⅰ型为雌激素相关型(EEC),主要在子宫内膜增生的基础上发展导致子宫内膜癌,此型占多数,发病年龄相对年轻,多在绝经前,高分化,子宫肌层浸润较浅,临床病理分期多为Ⅰ、Ⅱ期,治疗恰当,预后较好,其主要相关基因有K-RAS,pten,β-catenin突变与微卫星不稳定性(MSI)等;Ⅱ型为非雌激素相关型(NEEC),占小部分,与雌激素关系不大,50%复发,主要指子宫内膜乳头状浆液性腺癌(uterine papillary serous carcinoma,USPC)占子宫内膜癌的10%,具有早转移、高侵袭性等一系列化学行为[1~3], 5年生存率为30%,此型还包括透明细胞癌,未分化癌和鳞状细胞癌,发病年龄相对较大,多在绝经后,与萎缩性子宫内膜有关,低分化多见,子宫肌层浸润较深,预后差,其主要相关的基因有P53突变,ER阴性与染色体不稳定等.
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专题述评 重视肝外胆管癌的诊断和治疗
肝外胆管癌约占所有胃肠道恶性肿瘤的3%.国人发病的高峰年龄60~65岁(西方国家70~80岁),男性多于女性(1.4:1).胆管癌的发生是在环境因素和遗传因素相互作用下的多步骤过程.多数环境危险因素长期刺激胆道,诱导胆管细胞癌变的启动阶段,并检出p53、mdm-2、k-ras、APC等基因的突变.随后的"二次打击"和环境危险因素联合作用,引起胆管上皮的损伤,即癌变演进阶段.这种"二次打击"包括诸如慢性胆管炎、病毒性肝炎、寄生虫感染、复发性胆管炎等病变.随着基因突变的累积,病变细胞出现了遗传异质性、染色体不稳定、克隆选择性生长和新生血管形成,终形成可以获得临床诊断的胆管癌.在现有的条件下,早期诊断仍主要依靠首诊医师对该病的认识.
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胃癌分子机制研究新进展
胃癌仍然是世界上常见的恶性肿瘤之一,根据2012年世界卫生组织统计,胃癌的发病率和死亡率分别位于第4位和第6位[1]。胃癌的危险因素包括Hp (幽门螺杆菌)感染、EBV病毒感染、高腌制和低蔬菜食品饮食、腺体萎缩性胃炎、肠上皮化生等。当然,重要的是遗传学的改变[2]。胃癌发生的诱因与幽门螺杆菌VacA毒力因子和Th17/Treg机制有关[3]。在癌症基因计划中胃癌的分子分类为EBV感染肿瘤、微卫星不稳定肿瘤、基因组稳定肿瘤和染色体不稳定肿瘤等4个主要的基因组亚型[4]。胃癌具有遗传和表观遗传改变的多步癌变过程,多个公认的致癌信号通路如Hippo、Notch、磷脂酰肌醇等信号通路均参与了胃癌的发生,且不同程度地作用于胃癌生长的复杂网络结构,进一步揭示和了解这些信号通路的生物学意义,为合理设计分子靶向治疗的发展打下坚实基础。
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大肠癌分子生物学特征——转化医学与临床应用研究
大肠癌分子生物学技术及其转化应用研究在CRC筛查和诊断方面具有重要临床意义.1大肠癌分子路径大肠癌分子路径主要有三种:(1)染色体不稳定(CIN)路径:占全部散发性CRC病例的70%~85%以上;(2) CpG岛甲基化表型(CIMP)路径:导致散发性CRC的另一条主要路径,包括高度MSI不稳定(MSI)所致的散发性CRC;(3)纯微卫星不稳定(MSI)路径:由于DNA错配修复(MMR)基因胚(种)系突变,例如遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC).
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复发性肛瘘引发鳞状细胞癌
介绍 与慢性肛瘘有关的鳞状细胞癌(SCC)在日本是非常少见的.对于复发性肛瘘患者,特别是那些持续10年以上的,有发生癌变的风险.对于肿瘤的来源,目前争议较多,主要有以下三种假说:1)肛门直肠粘膜细胞的先天复制;2)肛门腺体局部腺瘤样增生;3)迁移到瘘管内的直肠粘膜细胞癌变.目前,肛门癌及其癌前病变的发病率有所增加,特别是在男同性恋人群中.有报道认为,人乳头瘤病毒(HPV)与肛门鳞状细胞不典型增生和癌变有关.尽管肛瘘、肛裂或者肛周脓肿的存在为病毒人侵上皮层提供了方便,仅HPV感染并不能引起良性病变的恶性转变.染色体不稳定(CI)和微卫星不稳定(MSI)已被证实与SCC的发生有关.本文介绍一例发展为小细胞鳞状细胞癌的长期肛瘘患者,并研究是否存在HPV感染或CI及MSI.
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口腔鳞癌细胞染色体不稳定潜在机制的探讨
目的:探讨口腔鳞癌细胞染色体不稳定形成的潜在机制.方法:对7株非整倍体口腔鳞状细胞癌(OSCC)细胞系细胞,采用荧光活化细胞分类(FACS)及免疫荧光染色(IF)的方法,观察非整倍体OSCC细胞有丝分裂检查点(又称纺锤体检查点)功能及中心体状况.结果:7株非整倍体OSCC细胞系细胞经过0.2μg/ml噻氨酯哒唑(Nocodazole)处理18小时后,都出现了高比例分裂中期(G2/M)细胞的累积,提示这些细胞有丝分裂检查点功能正常:而中心体异常(数目增多及形态的异常)可以在所有非整倍体OSCC细胞系中观察到,异常细胞百分率04%~18.8%.结论:OSCC细胞CIN表型与有丝分裂检查点功能异常之间可能无直接机制上的联系,但中心体异常可能是OSCC细胞染色体不稳定形成的潜在机制之一.
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近段与远段结肠癌的差异
以脾曲为界,可将结肠分为近段和远段两部分.近段和远段结肠在胚胎起源、生理、生化特性方面截然不同.对结肠癌流行病学、发病机制等的研究,深刻揭示了其基于部位差异而临床表现、治疗反应和预后显著不同的内在根源.结合肿瘤部位、临床和病理、分子生物学特征进行结肠癌分类将为结肠癌的有效防治奠定基础.
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微卫星不稳定与结直肠癌的关系
结直肠癌(colorectal carcinoma,CRC)的平均发病年龄是62岁,高发年龄段为62岁~79岁,除非有诱发因素存在,其50岁以下的发病率<20%. 大约75%的CRC是散发性,而遗传性的占5%.从分子学病因的特征和分子致瘤过程来看,散发性结直肠癌(sporadic colorectal carcinoma,SCRC)是一种异质性疾病,两个主要的基因组不稳定性途径是"传统的"染色体不稳定(chromosomal instability,CIN)/或非整倍体通路和微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)途径[1].
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煤焦沥青烟提取物致人支气管上皮细胞BEAS-2B染色体不稳定性研究
目的 建立煤焦沥青烟提取物诱导的人支气管上皮细胞BEAS-2B株的恶化模型;观察不同时期细胞的染色体不稳定性与细胞恶性转化之间的关系.方法用四唑蓝(MTT)法测定煤焦沥青烟提取物的细胞毒性,以煤焦沥青烟提取物诱导并观察BEAS-2B细胞传代转化过程中的形态学改变;软琼脂克隆形成实验检测细胞恶性转化能力,流式细胞术检测细胞增殖周期变化,核型分析观察细胞染色体不稳定性.结果 煤焦沥青烟提取物的半数致死浓度(LC50)为8.64 mg/L.以诱导剂量(2.0 mg/L)诱导细胞转化,经过30代传代培养,细胞形态发生恶性变化.第30代时,诱导组细胞即能在软琼脂上形成阳性克隆,细胞克隆形成率为21.50‰,明显高于正常对照组和溶剂对照组.流式细胞术检测诱导组G1期细胞比例明显减少,G2/M期细胞比例明显增加.煤焦沥青诱导组从第10代开始细胞二倍体核型的比例明显下降,非整倍体细胞的比例明显增加.随着传代次数增加,染色体不稳定性更明显.细胞克隆形成率和染色体变异的细胞百分比两者呈正相关.结论 煤焦沥青烟提取物可以在体外诱导BEAS-2B细胞产生染色体不稳定性并发生恶化.
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骨髓间充质干细胞应用的风险:促瘤及成瘤性
骨髓间充质干细胞(BMSCs)应用的安全性已经越来越受到关注,BMSCs可通过以下机制促进肿瘤生长并形成肿瘤.首先作为一种免疫缺陷细胞,BMSCs可逃避T细胞的识别,并通过IDO,PEGE2等多种途径抑制T、B淋巴细胞增殖及功能.其次,BMSCs还可能分化为内皮细胞及血管周细胞,参与构建肿瘤基质而促肿瘤生长.再次,有研究显示,长期体外扩增BMSCs,可致其出现永生化并显现肿瘤细胞特点,如形态变小而致密,表面标志物表达异常,接触抑制减弱及端粒酶活性增强等,移植入动物体内,可形成肉瘤.BMSCs恶性转变及成瘤的遗传学原因与染色体不稳定或基因序列错误累积有关,包括染色体增加、缺失及转位等.本文就近期有关骨髓间充质干细胞应用安全性的研究进行综述.
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端粒、端粒酶与人类基因组稳定性和健康的关系
端粒是真核生物染色体末端的一段富含GC的重复序列,其功能是保持染色体的完整性,防止染色体DNA降解、末端融合、缺失和异常重组.在端粒酶不表达的细胞中,端粒随着有丝分裂的进行而逐渐缩短,当端粒缩短到一定程度,染色体的稳定下降,可导致细胞衰老及凋亡,与人类退行性疾病有关.该文围绕端粒、端粒酶研究的新进展,从端粒与衰老、肿瘤及先天性角化不良等几个方面,总结并讨论了端粒结构与功能维护以及和基因组稳定性之间的关系.
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DNA错配修复、染色体不稳定和肿瘤的关系
DNA错配修复系统可以识别并纠正DNA复制过程中出现的错误.保证基因组的稳定性和完整性.错配修复系统缺陷可能导致遗传物质发生突变,引发恶性肿瘤.肿瘤患者经常表现出染色体不稳定,具体表现为微卫星不稳定性和杂合性缺失.本文就DNA错配修复、染色体不稳定和肿瘤之间的联系予以综述.
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垂体瘤转化基因在原发性肝癌中的表达及其与预后不良的关系
肝癌是全世界范围的高发恶性肿瘤,其发生是多基因、多步骤、多阶段的复杂过程[1].对于肝癌的发病机制,目前普遍认为与癌基因的激活、抑癌基因的失活及染色体的非整倍体的出现、细胞周期及细胞周期调节点失控关系密切.垂体瘤转化基因( PTTG1)是细胞周期调节蛋白,能抑制姐妹染色单体分离,导致染色体不稳定,形成非整倍体.在成人大多数正常组织中PTTG1表达较弱,甚至检测不到,而在垂体肿瘤、肺癌、乳癌、结肠癌、食管癌等肿瘤细胞中均有高表达[2].PTTG1可能是一种潜在的抗癌基因治疗靶点[3].本研究应用荧光实时定量PCR、免疫组织化学、Western blot方法检测65例配对的肝细胞癌及其癌旁组织中PTTG1表达情况,并分析PTTG1蛋白与血管内皮生长因子(VEGF)及临床指标的相关性.
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人端粒保护蛋白1研究现状
人端粒保护蛋白1(human protection of telomeres 1,hPOT1)是端粒家族成员之一,存在于各种真核细胞中,因其与端粒末端的单链重复序列结合,故又称为端粒末端结合蛋白.hPOT1的主要功能是保护染色体末端,调控端粒长度,阻止末端融合和染色体不稳定以及染色体异常分离.染色体不稳定与肿瘤的发生密切相关,因此hPOT1基因结构和功能异常可能参与了肿瘤的发生、发展.已有研究显示hPOT1基因的转录活性和表达增强与胃癌的发生、发展有关.本文复习近期文献,对hPOT1的研究现状作一综述.
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纺锤体组装检查点蛋白在原发性胃肠淋巴瘤中的表达及意义
原发性胃肠淋巴瘤( primary gastrointestinal lymphoma,PGIL)是原发于胃肠道的淋巴结外淋巴组织淋巴瘤,在胃肠肿瘤中约占1%至4%[1].有研究发现,纺锤体组装检查点(spindle assembly checkpoint,SAC)功能异常是引起染色体不稳定的重要因素,出芽不受苯并咪唑抑制蛋白-1相关蛋白( Bubl-related protein,BubR1)是SAC的核心成分[2],可保持染色体的稳定性.
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基于循环肿瘤DNA的染色体不稳定性检测在卵巢癌中的研究进展
卵巢癌具有早期诊断困难、化疗耐药性高、肿瘤复发率高等特点,其死亡率居于妇科肿瘤的首位,目前急需卵巢癌特异性肿瘤生物标志物.染色体不稳定性在卵巢癌中较为常见,对卵巢癌的诊断、治疗、预后评估具有良好的预测价值.目前循环肿瘤DNA在卵巢癌中的研究已取得很大成果,其中基于循环肿瘤DNA的染色体不稳定性检测在卵巢癌中具有潜在的研究价值.
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结直肠癌分子分型临床研究进展
结直肠癌是生物学高度异质性的肿瘤,染色体不稳定性(chromosomal instahility,CIN)、微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)、通过CpG岛甲基化的表基因沉默(epigenetic sileneing through the CpG Island Methylator phenotype,CIMP)是目前临床预测、预后和指导治疗的重要分子机制.随着分子生物学技术的不断进步,可以根据CIN,MSI,CIMP在遗传学和表遗传学中的表达状态将CRC分6个亚群,即MSI-H,CIMP-H:MSI-H,CIMP.Low/O;MSI-UMSS,CIMP.H;MSI-L,CIMP-Low;MSS,CIMP.Low;MSI-L/MSS,CIMP-O,它们在临床、病理、分子特征、治疗反应和生存期都有所不同.因此,对结直肠癌进行分子分型有利于判断患者的临床预后和指导临床治疗.文章就以上问题进行了综述.
关键词: 结直肠癌 分子分型 染色体不稳定 微卫星不稳定 CpG岛甲基化表基因沉默