系统性红斑狼疮合并器官特异性自身免疫性疾病的相关研究进展

系统性红斑狼疮(SLE)是一种多器官多系统累及的自身免疫性疾病,可以与器官特异性自身免疫性疾病如自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性肝炎、炎性肠疾病同时存在.SLE与这三种器官特异性自身免疫性疾病可能存在某种关联性,如相似的免疫学及基因背景,但其机制尚不清楚.本文就SLE合并上述三种自身免疫性疾病的可能机制、发病率和临床特征等作一综述.

氧化应激在子宫内膜异位症发病机制中的研究进展

近年来大量研究表明,子宫内膜异位症患者体内普遍存在氧化应激现象.线粒体呼吸链异常、雌激素代谢失衡、内环境铁过载和子宫内膜异位病灶可导致活性氧增多,抗氧化酶和非酶类物质减少导致患者体内抗氧化水平减弱,而环境因素则会加剧子宫内膜异位症患者的氧化抗氧化失衡.本文从氧化物过度产生和抗氧化能力下降两方面分析氧化应激及其在子宫内膜异位症发病中的作用,旨在为发现子宫内膜异位症新的治疗方案提供思路.

维生素D在子宫内膜异位症中的作用研究进展

维生素D除了调节机体钙磷代谢维持骨骼强壮外,还具有免疫调节、抗炎等作用,与慢性炎症性疾病、免疫疾病、肿瘤等有关.近年研究发现,维生素D可通过调节免疫、炎症反应、细胞增殖及凋亡、血管生成、细胞黏附及侵袭等方面参与子宫内膜异位症的发病;补充维生素D可缓解子宫内膜异位症相关疼痛,改善内膜容受性,防治子宫内膜异位症.本文就近年来维生素D在子宫内膜异位症中的作用及机制研究进展作一综述.

乳腺癌非特异性免疫微环境的研究进展

乳腺癌肿瘤免疫微环境,即浸润到乳腺肿瘤内部的免疫细胞及所分泌的活性介质等与肿瘤细胞共同构成的局部内环境,对肿瘤的生长、增殖及转移有着重要调控作用.除了由获得性免疫反应T淋巴细胞介导特异性抗肿瘤免疫反应的肿瘤杀伤效应,由NK细胞、树突状细胞、髓源性抑制细胞、肿瘤相关巨噬细胞、IL、趋化因子、TNF-α和TGF-β等非特异性免疫细胞及分子所介导的非特异性免疫反应作为抗肿瘤免疫的第一道防线,在清除肿瘤细胞、抑制其增殖具有重要作用.本文就近年来乳腺癌肿瘤微环境中参与非特异性免疫效应的相关机制研究作简要综述.

采用等温链置换扩增结合纳米金测流层析试纸条检测登革热病毒

目的:探讨等温链置换扩增结合纳米金测流层析试纸条用于登革热病毒(DENV)快速检测的可行性.方法:采用磁珠富集法提取病毒总RNA,并逆转录为cDNA用于等温链置换扩增检测体系;等温链置换扩增用于检测DENV,琼脂糖凝胶电泳用于分析等温链置换扩增产物及其检测的敏感度;采用柠檬酸三钠还原法制备用于试纸条的纳米金颗粒;利用核酸碱基互补配对原理设计纳米金测流层析试纸条的检测线与控制线,建立DENV的检测体系.结果:等温链置换扩增的敏感度为10 fmol/L.基于等温链置换扩增的纳米金测流层析试纸条检测DENV的敏感度也为10 fmol/L,取其检测样品浓度的对数值进行线性分析,检测浓度范围为10～1012 fmol/L,符合线性回归方程,线性相关系数(R2)为0.98.基于等温链置换扩增的纳米金测流层析试纸条检测DENV的特异性较高,与其他对照组无交叉.结论:建立了基于等温链置换扩增反应的纳米金试纸条用于DENV的检测方法,检测结果肉眼可见,敏感度高,可用于DENV的快速检测.

白细胞免疫球蛋白样受体A3在类风湿关节炎患者外周血CD14+单核细胞中的表达

目的:分析白细胞免疫球蛋白样受体A3(LILRA3)在类风湿关节炎(RA)患者外周血CD14+单核细胞中的表达.方法:收集2017年2至8月在浙江大学医学院附属第二医院风湿科住院治疗的RA患者53例和21名该院健康体检者的资料.流式细胞术检测CD14+单核细胞亚群LILRA3表达,并分析其与RA患者的临床特征、实验室指标、自身抗体和疾病活动度的关系.结果:RA患者外周血CD14+单核细胞中LILRA3表达水平较健康对照组升高(P<0.01).LILRA3表达与RA患者压痛关节数、肿胀关节数、红细胞沉降率呈正相关(r=0.280、0.371、0.341,P<0.05或P<0.01),但与年龄、病程、Sharp评分、C反应蛋白、血常规及免疫球蛋白等指标均无相关性(均P>0.05).类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体阳性患者LILRA3的表达率高于阴性患者(均P<0.05).以28处关节疾病活动指数(DAS28)5.1分作为疾病活动度分组的依据,高疾病活动度组LILRA3表达率较中低疾病活动度组升高,差异有统计学意义(P<0.05).结论:RA患者外周血CD14+单核细胞中LILRA3表达升高,且与疾病活动度相关.

维生素D3对强直性脊柱炎患者血清诱导单核巨噬细胞极化的影响

目的:研究维生素D3干预对强直性脊柱炎(AS)患者血清单核巨噬细胞极化的影响.方法:选择2016年1月至2017年12月在温州市人民医院尚未治疗的AS初诊患者20例和健康志愿者20名.通过佛波酯诱导人单核白血病细胞THP1分化为单核巨噬细胞,并与AS患者(AS对照组)或健康志愿者(健康对照组)的外周血血清联合培养;在含有AS外周血血清的混合培养基中加入维生素D3进行干预(维生素D3组).流式细胞仪测定CD68和CD206+单核巨噬细胞的比例,RT-PCR测定精氨酸酶1(Arg-1)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)mRNA的表达水平.结果:佛波酯可将THP1细胞诱导分化为单核巨噬细胞并表现出明显的细胞形态变化.AS对照组中CD206+细胞的比例低于健康对照组(t=9.434,P<0.05),而CD68+细胞的比例高于健康对照组(t=43.920,P<0.05);维生素D3组中CD206+细胞的比例高于AS对照组(t=8.895,P<0.05),而CD68+细胞的比例低于AS对照组(t=9.089,P<0.05).AS对照组中Arg1 mRNA表达量低于健康对照组(t=8.899,P<0.05),而iNOS mRNA表达量高于健康对照组(t=3.656,P<0.05);维生素D3组Arg-1 mRNA表达量高于AS对照组(t=6.219,P<0.05),而iNOS mRNA表达量低于AS对照组(t=5.876,P<0.05).结论:维生素D3可能通过影响单核巨噬细胞的极化参与AS患者的免疫调节.

水痘疫苗不同免疫策略的卫生经济学评价

目的:比较水痘疫苗不同免疫策略的成本和效益.方法:通过问卷调查的形式获取浙江省因罹患水痘导致的直接和间接经济负担;结合浙江省水痘流行特征数据,应用Matlab软件建立浙江省水痘传播动力学模型,预测从2017年开始后续40年(2017—2056年)采用水痘疫苗不同免疫策略(不接种疫苗、接种一剂、接种两剂)时水痘病例发生情况;以不接种疫苗策略为对照,计算效益成本比,并对设定的主要参数进行敏感性分析.结果:完成浙江省105例水痘病例调查,人均直接和间接经济负担分别为506.84元和1045.39元,合计1552.23元.40年间,接种一剂疫苗累计发生709.08万例水痘病例,比不接种疫苗(1759.89万例)减少了59.71％;疫苗接种费用总投入为23.66亿元,所获得的总收益为337.41亿元,效益成本比为14.26:1.若接种两剂疫苗,40年累计发生272.49万例水痘病例,比不接种疫苗减少了84.52％;总投入和总收益分别为44.95亿元和443.09亿元,效益成本比为9.86:1.敏感性分析结果显示,无论接种一剂还是接种两剂,疫苗价格均为敏感,其次为无疫苗状态下的水痘发病率.结论:浙江省将水痘疫苗纳入免疫规划符合经济性原则,建议将接种一剂甚至两剂全程纳入免疫规划.

类风湿关节炎患者外周血单个核细胞中c-FLIP与外源性凋亡途径的相关性分析

目的:分析类风湿关节炎患者外周血单个核细胞(PBMC)中Fas相关死亡区样白介素1转换酶抑制蛋白(c-FLIP)与外源性凋亡途径相关蛋白死亡结构域蛋白(FADD)、caspase-8表达水平变化的相关性.方法:选择2014年1月至2015年6月福建医科大学附属漳州市医院类风湿关节炎患者60例,按照类风湿关节炎疾病活动指数将患者分为低、中、高活动度组(分别为22、20和18例).同时选择健康体检者25名作为健康对照组.采用实时定量RT-PCR和蛋白质印迹法分别检测PBMC中c-FLIP、FADD和caspase-8的mRNA和蛋白表达水平,并采用Pearson检验对c-FLIP与FADD、caspase-8表达的相关性进行分析.结果:类风湿关节炎患者PBMC中c-FLIP、FADD和caspase-8的mRNA表达量均高于健康对照组(均P<0.05).其中,中活动度组PBMC中FADD和caspase-8的mRNA表达量高于低活动度组(均P<0.05),c-FLIP的mRNA表达量与低活动度组相近(P>0.05);高活动度组PBMC中c-FLIP的mRNA表达量高于中、低活动度组(均P<0.05),caspase-8的mRNA表达量低于中、低活动度组(均P<0.05),FADD的mRNA表达量高于低活动度组(P<0.05).类风湿关节炎患者PBMC中c-FLIP mRNA水平与FADD mRNA水平呈正相关(r=0.323,P<0.05),与caspase-8 mRNA水平呈负相关(r=-1.104,P<0.05).中活动度组c-FLIP和FADD蛋白表达量高于健康对照组、低活动度组和高活动度组(P<0.05或P<0.01);中、高活动度组caspase-8蛋白表达量高于健康对照组和低活动度组(P<0.05或P<0.01),且高活动度组caspase-8蛋白表达量高于中活动度组(P<0.05).结论:类风湿关节炎患者PBMC中凋亡相关蛋白c-FLIP可能参与了外源性凋亡途径,并可为类风湿关节炎病情评估提供参考.

浙江省嘉善县三十年肺癌发病趋势研究

目的:了解浙江省嘉善县1987—2016年肺癌发生情况及变化趋势,并预测2017—2019年的发病情况,为肺癌防治提供科学依据.方法:利用嘉善县肿瘤登记报告系统中1987—2016年肺癌患者的资料,计算肺癌粗发病率、中国人口标准化发病率(中标率)和世界人口标准化发病率(世标率),用年度变化百分比(APC)评估发病率的时间变化趋势,并用时间序列分析方法中的ARIMA模型预测2017—2019年肺癌的发病率.结果:1987—2016年嘉善县肺癌新发病例6103例,粗发病率为53.77/10万,中标率和世标率分别为25.24/10万和34.15/10万,男性(粗发病率为78.30/10万,中标率为34.77/10万,世标率为51.87/10万)高于女性(粗发病率为29.15/10万,中标率为14.31/10万,世标率为17.99/10万).1987—2016年嘉善县肺癌发病率呈上升趋势,从1987年的27.58/10万上升到2016年的111.24/10万,APC为5.28％.ARIMA模型预测2017、2018、2019年发病率分别为135.64/10万、145.97/10万和152.63/10万,其中2017年发病率预测值与实际值(135.95/10万)较吻合.结论:1987—2016年浙江省嘉善县肺癌发病率呈上升趋势,预计2017—2019年肺癌发病率会进一步上升.

磁共振弥散加权成像的纹理特征鉴别良恶性单纯微钙化型乳腺隐匿性病灶的价值

目的:探索使用磁共振弥散加权成像(DWI)的纹理特征鉴别良恶性单纯微钙化型乳腺隐匿性病灶的价值.方法:回顾性分析2012年10月至2015年12月于浙江省肿瘤医院进行乳腺X射线金属丝三维定位的61例(38例恶性肿瘤、23例良性病变)单纯微钙化型乳腺隐匿性病灶患者的DWI影像.对每个感兴趣区域提取6个直方图特征和16个灰度共生矩阵纹理特征.利用随机森林算法进行特征选择并构建分类器,使用留一法进行交叉验证.采用ROC曲线评价分类器的性能.结果:筛选获得的性能佳的特征组合共包含6个特征,分别为直方图中的均值、方差、偏度、熵,以及灰度共生矩阵的0°方向对比度、45°方向相关性,其中,直方图中的均值、方差、偏度和熵在良性病变与恶性肿瘤组间差异有统计学意义(均P<0.05).由上述特征构建的分类器鉴别诊断单纯微钙化型乳腺隐匿性病灶良性病变与恶性肿瘤的AUC达到0.76,诊断准确率、敏感度、特异度分别为77.05％、84.21％、65.21％.结论:DWI的纹理特征分析能在一定程度上提高良恶性单纯微钙化型乳腺隐匿性病灶诊断的准确性,直方图中的均值、方差、偏度和熵是极具潜力的影像学标志物.

邱爽教授团队研究成果解释NMDA受体运输的调控机制

2018年6月,浙江大学医学院神经科学中心邱爽教授团队在《自然通讯》( Nature Communications)在线发表了新成果论文"Postsynaptic RIM1 modulates synaptic function by facilitating membrane delivery of recycling NMDARs in hippocampal neurons"( https://www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC5995852/) ,揭示了骨架蛋白RIM1参与调节突触后N-甲基-D-天冬氨酸( NMDA)受体运输,进而调控突触可塑性及小鼠学习记忆功能的分子生物学机制.

冯友军教授团队研究成果揭示MCR-3黏菌素耐药新机制

2018年8月,浙江大学医学院冯友军教授团队在《柳叶刀》( the Lancet)子刊《生物医学》( EBioMedicine)发表题为"Spread of MCR-3 colistin resistance in China: an epidemiological, genomic and mechanistic study"的论文( https://www. ebiomedicine. com/article/S2352-3964(18)30270-6/fulltext),探讨了黏菌素耐药基因mcr-3在中国的流行状况及其耐药形成机制.

杨帆研究员团队研究成果揭示TRPV1蛋白质三维构象在活细胞中的动态变化过程

2018年7月23日,《自然通讯》( Nature Communications)在线发表了浙江大学基础医学院杨帆研究员团队的研究论文"The conformational wave in capsaicin activation of transient receptor potential vanilloid 1 ion channel"( https://www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC6056546/). 该论文通过综合运用荧光非天然氨基酸成像、蛋白质结构计算建模和单通道电生理记录等生物物理学技术,观察到了 TRPV1 离子通道在被配体辣椒素分子激活时的"构象波"( conformational wave) ,揭示了TRPV1蛋白质三维构象在活细胞中的动态变化过程.

腹腔镜下间隙解剖观察阴道三水平理论的关键解剖结构

目的:在宫颈癌腹腔镜手术中观察并验证阴道三水平理论的关键解剖结构,为盆腔器官脱垂患者手术提供依据.方法:20例宫颈癌患者C型子宫切除及盆腔淋巴结清扫手术时在腹腔镜下基于自然间隙暴露阴道三水平理论相关解剖结构,观察分析其结构特征及承力方向.结果:Ⅰ水平主要的坚韧韧带样结构是子宫骶韧带,其作用力方向在骶骨方向,起主要的顶端固定作用,而主韧带区域主要是血管淋巴管及周围疏松结缔组织,缺乏坚韧结缔组织结构,其连接于髂内血管系统;Ⅱ水平阴道侧方未发现坚韧结缔组织连接于盆筋膜腱弓,盆筋膜腱弓是盆膈上筋膜的边缘,与闭孔内肌筋膜交界,表面光滑,紧贴肛提肌于近阴道中下三分之一交界处融合于阴道筋膜.游离输尿管隧道时可以发现输尿管子宫动脉交叉附近位置前后壁均有致密结缔组织结构,即膀胱宫颈韧带,固定膀胱三角的两个侧角,起自宫颈阴道而终止于膀胱肌层.结论:肛提肌上方的盆底筋膜韧带支撑主要围绕阴道而成,而肛提肌以上的筋膜韧带结构呈两个平行面,可基于"阴道核心"和"双层吊床"解剖特征进行盆底重建手术设计.

《浙江大学学报(医学版)》稿约

人乳头瘤病毒相关宫颈癌的精准筛查和治疗

宫颈癌是自身和环境共同作用下的复杂疾病.在宿主遗传易感性的基础上,高危型人乳头瘤病毒(HPV)持续感染并整合入宿主、宿主基因组的甲基化及体细胞突变等基因组及表观基因组特征变化在宫颈癌的发生和发展中具备分子分型、早期预警及指示预后的关键作用.因此,基于第二代测序技术的HPV等分子检测及动态机器学习模型将更精准地预测真正可能致癌的患者,减轻反复筛查负担;与此同时,基因编辑技术的靶向定点切割将使HPV感染相关宫颈病变的治疗成为可能.本文回顾了HPV相关宫颈癌分子生物学研究进展,提出未来我国宫颈癌精准防治的方向.

密封蛋白4与高危型人乳头瘤病毒联合检测对于高级别鳞状上皮内病变及宫颈鳞癌的诊断价值

目的:探讨密封蛋白4(CLDN4)在不同级别宫颈病变组织中的表达及其与高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)联合检测的意义.方法:选取2015年6月至2016年12月在浙江大学医学院附属邵逸夫医院妇科门诊就诊且经病理组织学检查证实的低级别鳞状上皮内病变(LSIL)、高级别鳞状上皮内病变(HSIL)和宫颈鳞癌患者的子宫颈组织标本各30份,同时选取30例慢性宫颈炎患者的子宫颈组织标本作为对照组.采用免疫组织化学法检测子宫颈组织中CLDN4蛋白表达,实时定量PCR检测HR-HPV,液基细胞学检查(TCT)检测宫颈脱落细胞学改变.采用ROC曲线分析比较TCT联合HR-HPV与CLDN4联合HR-HPV检测对HSIL和宫颈鳞癌的诊断价值.结果:随着宫颈病变程度加重,CLDN4表达阳性率上升(r=0.832,P<0.05).HR-HPV感染与CLDN4表达共阳性主要出现在HSIL和宫颈癌组.TCT联合HR-HPV和CLDN4联合HR-HPV检测诊断HSIL和宫颈鳞癌的AUC分别为0.683和0.633.TCT联合HR-HPV检测诊断HSIL和宫颈鳞癌的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确度分别为100.0％、36.7％、61.2％、100.0％、46.7％;CLDN4联合HR-HPV检测诊断HSIL和宫颈鳞癌的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确度分别为96.7％、30.0％、58.0％、90.0％、55.0％.结论:CLDN4表达与宫颈鳞癌及癌前病变的发生和发展相关,CLDN4联合HR-HPV检测可指导临床HSIL及宫颈鳞癌的诊断和治疗.

宫颈锥切术后孕妇早产预测模型的建立

目的:建立宫颈锥切术后孕妇发生早产的预测模型,并对模型的临床价值进行初步评估.方法:回顾性分析浙江大学医学院附属妇产科医院有宫颈锥切术史的73名孕妇妊娠病历资料,以此为训练数据集采用Logistic回归分析筛选早产的影响因素并建立预测模型.选择宫颈锥切术后45名孕妇作为验证数据集,采用ROC曲线进行宫颈锥切术后孕妇早产预测模型的临床价值评估.结果:对于宫颈锥切术后孕妇,年龄(OR=1.20,95％CI:1.01～1.43,P<0.05)和孕中期子宫颈长度(OR=0.06,95％CI:0.01～0.21,P<0.01)是早产的独立预测因素.通过Logistic回归分析建立回归模型Logit(P)=1.408-2.903×孕中期子宫颈长度+0.186×孕妇年龄.训练数据集使用构建的模型预测早产的AUC值为0.93(95％CI:0.87～0.99),该模型预测早产的佳阈值为-1.512,敏感度、特异度、约登指数、阳性预测值、阴性预测值、准确率分别为91.7％、81.5％、0.732、68.8％、95.7％、84.5％;测试数据集使用构建的模型预测早产的AUC值为0.94(95％CI:0.86～1.00),当佳阈值为-0.099时,模型预测早产的敏感度、特异度、约登指数、阳性预测值、阴性预测值、准确率分别为92.9％、90.3％、0.832、81.3％、96.5％、91.1％.结论:以宫颈锥切术后孕妇的年龄和孕中期子宫颈长度建立的早产预测模型可以较准确地预测早产的发生,值得临床进一步研究.

免疫组织化学法检测子宫颈组织p16蛋白表达的石蜡切片厚度探讨

目的:探讨免疫组织化学法检测子宫颈组织中p16蛋白表达时的石蜡切片厚度.方法:收集2014年1月至2018年3月中山市博爱医院病理检查结果为慢性宫颈炎(150例)、低级别鳞状上皮内病变(LSIL,126例)、高级别鳞状上皮内病变(HSIL,96例)及宫颈癌(78例)患者的子宫颈组织标本进行p16免疫组织化学染色,并采用条件Logistic回归分析石蜡切片厚度为2.0、3.0、4.0、5.0、6.0μm的标本p16蛋白表达的差异.结果:随着切片厚度增加,病变部位所在细胞核p16蛋白染色逐渐加深.慢性宫颈炎和宫颈癌患者标本不同切片厚度的p16蛋白阳性率差异无统计学意义(χ2=7.817和1.332,均P>0.05);而LSIL和HSIL患者标本不同切片厚度的p16蛋白阳性率差异有统计学意义(χ2=17.688和10.182,P<0.05或P<0.01),当标本切片厚度为3.0～5.0μm时可获得较为稳定而可靠的检测结果.结论:免疫组织化学法行子宫颈组织p16蛋白检测推荐的标本切片厚度为3.0～5.0μm.

237例宫颈腺癌及腺鳞癌患者临床特征及预后分析

目的:探讨宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌患者的临床特征和预后差异.方法:回顾性分析2007年9月至2016年9月因ⅠB1～ⅡA期宫颈腺癌(201例)或宫颈腺鳞癌(36例)在山东大学齐鲁医院手术治疗患者的临床资料.比较两组的临床特征,并采用Kaplan-Meier生存曲线对两种组织学类型宫颈癌的预后进行评价.结果:宫颈腺鳞癌组淋巴血管浸润比例较宫颈腺癌组高(P<0.01),而在年龄、FIGO分期、肿瘤直径、间质浸润深度、宫旁浸润、淋巴结转移和危险分级方面两组差异均无统计学意义(均P>0.05).宫颈腺癌组和宫颈腺鳞癌组患者5年总存活率分别为79.4％和78.3％,5年无复发存活率分别为77.4％和73.0％,组间差异均无统计学意义(均P>0.05).术后接受同步放射治疗和化疗的患者中,5年总存活率分别为71.0％和61.4％,5年无复发存活率分别为68.8％和61.1％,组间差异均无统计学意义(均P>0.05).结论:宫颈腺鳞癌较宫颈腺癌更易发生淋巴血管浸润,但两者的预后相似.