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SIRT1、SIRT1SNP与年龄相关性疾病研究进展
单核苷酸多态性(SNPs)指在基因水平上由单个核苷酸变异所引起的DNA序列多态性,是人类可遗传变异中常见的一种,是人类基因组中广泛而稳定分布的多态性位点.随着人类基因组计划的完成,人类基因组单体型图(Haplotype map,简称Hapmap)计划的开展,SNP与复杂的多基因疾病(如心血管疾病、糖尿病等年龄相关疾病)的关联性研究逐渐成为热点,这其中也包括沉默信息调节因子l(silent information regulator l,SIRT1)[1].人类SIRT1基因发现于1999年,该基因定位于人类染色体10q21.3,基因组序列长度(在69644427~ 69678147)约为33.72 kb,cDNA序列包含长约2.4 kb的开放阅读序列,有9个外显子,编码747个氨基酸,翻译后蛋白质相对分子量约81.7 kDa[2].SIRT1基因编码蛋白质是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的蛋白去乙酰化酶,属于人类Sirtuin蛋白家族,从古细菌到人类各物种均具有高度保守性,几乎存在于机体所有类型细胞中[3].
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雌激素对防治老年性痴呆的作用
为了提高老年妇女的生命质量,近年来,推广雌激素替代疗法(ERT)已得到人们的广泛关注。临床已验证ERT对老年妇女的多个器官系统有明显益处,如人们已熟知的,雌激素可预防骨质疏松与心血管疾病,然而对雌激素防治神经退行性病变的潜在益处知之不多。作者就近年有关雌激素防治老年性痴呆方面的研究作一综述。
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脑毒理学研究的某些进展
脑毒理学是脑科学与毒理学的交叉学科.它是研究外源性化学物对脑各部分引起的毒作用,造成的功能性或器质性损害,损害的类型和特点,损害的机制及主要临床表现,为促进脑的发育、防治脑的损害和衰老提供依据.
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基于MRI的铅暴露老年大鼠脑铁研究
目的 探讨长期铅暴露对老年大鼠脑组织中铁含量的影响.方法 SPF级SD雌性和雄性大鼠分别随机分为3组:空白组(0g/L醋酸铅溶液)、低剂量组(0.8g/L醋酸铅溶液)、高剂量组(1.5g/L醋酸铅溶液),按3∶2合笼,空白组所生雄性仔鼠自由饮用去离子水,低剂量组所生雄性仔鼠给予0.3g/L的醋酸铅溶液即0.3g/L染铅组,高剂量组所生雄性仔鼠给予0.9g/L的醋酸铅溶液即0.9g/L染铅组,继续染毒饲养至老年(18月)后,GE MR 3.0T磁共振扫描仪对活体大鼠脑铁行定量分析,ICP-AES测量血液及离体大脑组织中铅和铁元素的含量和经灌注后观察海马神经元超微结构.结果 与空白组相比,铅暴露组血铅及脑铅含量增加(P<0.05),0.9g/L染铅组脑铁及皮层、海马、丘脑铁含量均显著增加(P<0.05),且大鼠血、大脑及皮层、海马、丘脑中铁含量与血铅呈高度正相关.电镜结果提示,随着染铅剂量增加,胞质、胞核、线粒体结构和突触结构均遭到不同程度的破坏,出现早期神经元细胞凋亡现象.结论 铅暴露引发老年大鼠铁过载,铅诱发的神经退行性病变可能与其引发铁过载有关.
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PRAS40活性调节与功能的研究进展
PRAS40是蛋白激酶B(PKB/Akt)的作用底物,亦是mTORC1的特异性结合蛋白,有多个位点可发生磷酸化,其中Thr246磷酸化受Akt调控,而Ser183、Ser212及Ser221等磷酸化主要受mTORC1调控.磷酸化修饰的PRAS40可调节与Raptor及14-3-3等蛋白的结合,参与Akt、mTORC1活性的调控.PRAS40具有调控细胞增殖、参与神经损伤保护等作用,在胰岛素抵抗、神经退行性病变及肿瘤中扮演重要角色,有望成为药物作用的新靶点.
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人神经蛋白synuclein gamma的原核表达及纯化
synucleins是脊椎动物中高度保守的小分子量蛋白家族,主要在神经元表达,在突触前末梢尤为丰富.SNCG(synuclein gamma; spersyn; breast cancer-specific protein 1)是该家族的第三个成员,在脑中广泛表达,其表达异常与神经退行性病变和细胞恶变都有一定的相关性.它在神经元胞质中广泛分布,可能起到维持神经纤维网络完整性的作用[1].γ-synuclein蛋白的N末端与脑中参与多种信号通路的14-3-3蛋白家族成员有较高的同源性,具有分子伴侣的特性,参与 MAPK途径的调节.为了研究SNCG基因及其表达产物在神经系统中的作用,本研究采用RT-PCR的方法克隆得到SNCG基因的全编码区,在大肠杆菌中表达了全长蛋白,并用亲和层析得到纯化的蛋白.
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睡眠时大脑可清除毒素
一夜好觉确实可以使头脑清晰.一项由美国国立卫生研究院(NIH)神经疾病与脑卒中研究所(NINDS)资助的研究结果提示,睡眠使大脑中与神经退行性病变相关的有害分子得以清除.通过对小鼠进行实验,研究人员首次提出,睡眠时脑细胞之间的空隙可能增大,由此可使大脑清除清醒时产生的毒素.这项研究结果提示了睡眠在健康和疾病中的一个新作用.
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HDAC4在大脑神经退行性病变中的作用
许多疾病的产生受到表观遗传修饰的影响,而组蛋白乙酰化是其中重要的修饰方式之一.随着研究的深入,IIa类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)在各类疾病中的作用也逐渐得以明确,本文主要介绍IIa类HDAC4与大脑神经退行性病变如神经退行性疾病以及精神类疾病的密切关系,揭示其在神经退行性病变中的重要作用,为药物治疗提供一个很好的前景.
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硫氧还蛋白与神经退行性病变
神经退行性病变与胞内氧化还原失衡诱发的神经元损伤、死亡有密切关系.硫氧还蛋白参与维持胞内氧化还原平衡,在氧化应激中起重要的氧还调节作用,因此成为对抗神经退行性病变的重要蛋白之一.硫氧还蛋白可能通过激活某些有氧还调节功能的酶、清除自由基和调节细胞内分子通道等发挥对神经元的保护作用.对转基因动物的研究,进一步提示硫氧还蛋白在神经退行性病变的防治中可能发挥重要作用.
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类固醇和脑功能的研究进展
在性腺、肾上腺及胎盘组织中合成的类固醇激素对于人体的生长发育及各种生理代谢功能具有非常重要的作用,其中对脑功能的调节越来越受到人们的关注,尤其近年来发现脑组织自身能从头合成几乎全部的类固醇激素,意味着脑源性的和外周源性的类固醇激素相互协调,相互为用,共同调控着脑的生理和病理变化,如在学习和记忆、突触的传递功能、神经保护、神经退行性病变(尤其Alzheimer's病)、情绪、应激以及月经相关疾病中起着非常重要的作用.本文就这些方面做一综述.
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凋亡细胞清除障碍与自身免疫性疾病
人体内每天都有数以亿计的细胞发生自然死亡.生理状态下的细胞死亡是由基因控制的细胞主动性死亡,也称之为程序性细胞死亡[1] .凋亡是程序性细胞死亡的主要方式,在调节组织生长和维持机体内环境稳定中发挥着十分重要的作用.死亡细胞经历染色质浓聚、核碎裂及凋亡小体形成等形态变化,表达"食我"信号于细胞表面,由邻近的组织细胞或专职吞噬细胞将之识别并吞噬,随后在溶酶体内被降解成氨基酸、核苷酸、脂肪酸和单糖等基本生化成分,重新参与构建新的大分子物质[2] .凋亡细胞的清除过程受到一系列精确调控.在健康组织,凋亡细胞会被其邻近细胞以及招募的吞噬细胞快速有效清除,从而避免死亡细胞内容物外流引起的炎症反应.倘若机体内凋亡细胞不能得到及时清除,凋亡碎片长期存在,则可能引起慢性炎症和自身免疫病[3] .此外,细胞凋亡清除机制异常还与肿瘤、神经退行性病变,心血管疾病及其他复杂性疾病的发生有关.本文综述了近年来关于凋亡细胞清除机制障碍与自身免疫性疾病发病关系的研究进展.
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抗凋亡蛋白生存素与肿瘤的关系及其检测
凋亡是一个生理性的细胞自我毁灭的过程,也是遗传和进化方面高度保守的重要原因.凋亡过程的紊乱,可能参与许多疾病的发生发展,如肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性病变及损伤等.生存素(Survivin)是新近发现的IAP家族新成员,主要在细胞周期的G2/M期表达,以特异的可饱和的方式与有丝分裂纺锤体微管结合,并受微管反应动力学的调节[1].Survivin在人类大多数恶性肿瘤中高表达,而在正常成人组织则低表达或不表达[2],提示其在肿瘤细胞凋亡中扮演重要角色,已引起人们的广泛关注.
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Salubrinal对慢性阻塞性肺疾病大鼠模型肺组织内质网应激凋亡的保护作用
既往COPD的发病机制主要以炎症学说、蛋白酶失衡学说及氧化应激等为主,近的研究结果表明,除上述机制外,内质网应激导致肺泡上皮细胞凋亡也是COPD发病的重要机制之一[1].Salubrinal是一种研究内质网应激的有用工具,是从19 000多种保护小鼠嗜铬细胞瘤发生内质网应激所致凋亡的化合物中筛选出的一种小分子物质,可通过选择性诱导真核翻译起始因子2α亚单位(eukaryotic translation initiation factor 2 subunitα,eIF2α)磷酸化和抑制其去磷酸化,以保护细胞免于内质网应激所致凋亡,Salubrinal已被用于多种疾病的研究,如糖尿病、白血病和神经退行性病变等[2-4],并将作为疾病的治疗靶点.本实验以脂多糖和香烟烟雾诱导的COPD大鼠肺泡上皮细胞作为研究对象,观察Salubrinal对肺泡上皮细胞凋亡的保护作用及其可能的机制.
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铝中毒痴呆模型大鼠海马脂质过氧化和谷氨酰胺合成酶活性变化
哺乳动物神经系统易遭受氧化攻击,近年来氧化应激(Oxidative Stress)被认为是神经退行性病变过程中重要的一级事件,神经胶质细胞的谷氨酰胺合成酶(GS)对于脑内谷氨酸代谢起关键作用.为进一步探明老年性痴呆(AD)的发病机制,我们于2000年3月至10月,采用氯化铝经口染毒建立大鼠痴呆模型,观察大鼠海马超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、谷氨酰胺合成酶(GS)活性和丙二醛(MDA)含量的变化.
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NF-κB信号通路与神经系统损伤关系的研究进展
神经系统损伤相关性疾病可导致患者的学习、认知能力受损,对患者的生活和健康造成很大影响,也是引起患者死亡的主要原因之一[1]。导致神经系统损伤的原因有很多,外伤、缺血缺氧、感染、神经退行性病变、麻醉药物损伤等均可引起神经组织产生炎症反应,并影响神经细胞的增殖、分化和凋亡,从而使神经系统的功能受损[2-4]。核转移因子-κB (NF-κB)作为一类重要的转录因子,参与了神经系统的多种生理病理过程[5-6]。NF-κB 在神经细胞、胶质细胞及血管内皮细胞中均有表达,并与各种原因引起的神经系统损伤密切相关,参与介导神经系统的炎症反应,细胞增殖、分化和凋亡,神经保护等过程[7]。本文综述了近年来关于NF-κB及相关信号通路在神经系统损伤中作用的研究进展。
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自噬与子痫前期发病的相关性研究进展
自噬是一种在真核细胞中通过双层膜状结构的自噬体包裹隔离待降解底物,并将其运输至溶酶体进行降解和回收再利用的分解代谢过程[1],主要发生在缺氧、免疫损伤、应激和营养缺乏等情况下[2],被认为是细胞对不良环境刺激的一种防御机制[3]。然而,自噬过度或自噬不足均可导致疾病的发生。研究表明,自噬参与多种疾病的病理过程,如肿瘤[4]、神经退行性病变[5]、心血管疾病[6]、感染和免疫功能缺陷等[7]。近年来,一些学者对自噬与子痫前期发病的相关性也进行了研究报道。但是,关于自噬对子痫前期中的滋养细胞是促进其存活还是导致其死亡或功能损伤,确切的作用机制尚不明确。因此,本文就自噬与子痫前期发病相关研究进展做一综述,以期从自噬的角度探讨子痫前期的发病机制。
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肌电生物反馈和低频电刺激在吞咽障碍中的应用进展
吞咽是人类赖以生存的基本生理活动之一,据统计健康成年人每天大约吞咽800~2400次.吞咽过程看似容易,实际涉及复杂的神经肌肉整合,除肌肉的力量外,还包括口、咽喉与食管肌肉活动的协调性、时序性,黏膜感觉和不同的生理反射,只要其中一个或多个因素受损均会导致吞咽障碍,卒中、脑外伤、头颈部肿瘤放化疗后、神经退行性病变和口腔、头颈外科等许多疾病都会产生吞咽障碍.由吞咽障碍导致的营养不良、吸入性肺炎等并发症不仅影响患者的康复,甚至可因窒息而危及生命.因此吞咽障碍的临床处理与研究已逐渐成为康复科、神经内科、耳鼻喉科、儿科、放射科等多学科共同关注的重要问题.
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半胱氨酸链蛋白及其在听觉形成中的作用
半胱氨酸链蛋白(cysteine string protein,CSP)是DnaJ/Hsp 40分子伴侣家族的一员,其在脑组织神经细胞、耳蜗内毛细胞的突触囊泡上均有表达.CSP与热激同源蛋白70(Heat shock cognate protein 70,Hsc 70)和富含谷氨酰胺三角形四肽重复序列的小蛋白(small glutamine-rich tetratricopeptide repeat-containing protein,SGT)组成一个三聚物复合体,调节钙离子通道,并与SNARE(soaluble NSF attachment proteins receptors)蛋白复合体相互作用发挥分子伴侣的功能,在神经递质释放中发挥重要作用,其缺失与神经退行性病变有关,还有研究报道CSP与听觉形成有一定关系.本文综述了近年来关于CSP的结构、功能以及其与听觉形成的关系,为CSP在听觉领域的研究提供参考.
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嗅觉障碍性疾病的相关基因及遗传易感性
嗅觉是人类的一种重要感觉,起着辅助识别、危险预警、增进食欲、影响情绪等重要作用.嗅觉障碍性疾病的发生也同样受到基因水平的调控,深入了解嗅觉障碍性疾病的分子学机制及遗传学特点,对探索嗅觉障碍与基因的关系,从而对嗅觉障碍性疾病进行有效干预和治疗至关重要.本文分别从先天性疾病、神经退行性病变、精神性疾病及炎性疾病4个方面,就其相关基因可能引发嗅觉障碍的分子学机制,以及嗅觉障碍性疾病易感性的遗传学基础来阐述嗅觉障碍与基因的关系.
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睫状神经营养因子对视网膜保护作用的研究进展
睫状神经营养因子(CNTF)可诱导视网膜神经细胞分化,减少神经细胞凋亡和促进细胞再生。CNTF能促进轴突切断和视网膜缺血后RGCs的存活和轴突生长,减少视网膜色素变性动物模型的光感受器存活,为治疗视网膜缺血性损伤、神经退行性病变等视网膜疾病提供了可能。本文就CNTF及其受体的分子结构、组织分布、基因结构及其表达调控和CNTF对视网膜作用的研究进展作一综述。