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TGFβ-Smad信号转导通路与肝纤维化
转化生长因子β(transforming growth factor beta,TGF β)是一类能够调节细胞生长和分化的多肽,具备多种生物作用,在肝纤维化发生、发展过程中具有活化肝星状细胞(hepatocelluar stellate cell,HSC),促进胶原基因表达,促进细胞外基质合成与沉积等作用,是重要的促肝纤维化细胞因子之一.大量研究证实,TGF β-Smad信号转导通路是TGF β发挥生物学作用的主要通路,其分子组成与分子调节复杂,与其他信号通路存在广泛的交互影响,对不同的组织、细胞及肝纤维化的不同病程的作用均有明显的差异,对TGF β-Smad信号转导通路的深入研究不仅使肝纤维化的发病机制得到进一步的阐明,也给肝纤维化的防治研究提供了新的有效途径,本文综述TGF β-Smad信号转导通路的组成与调控,在肝纤维化发病与防治中的作用的研究进展.
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肝星状细胞中的TGFβ信号转导通路
肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)活化是肝纤维化形成的中心环节,转化生长因子β(transforming growth factor β,TGFIβ)启动了肝星状细胞的活化,TGFIβ信号在HSC内主要通过ALK5/smad2/3途径在HSC内传递,而近年来的研究表明,ALK1/smad1/5途径及非smad信号也起非常重要的作用.有必要对HSC中复杂的TGFβ信号进行研究,为有效抗TGFβ治疗肝纤维化提供依据.
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E-钙黏蛋白复合体与胃癌
E-钙黏蛋白是一类介导细胞-细胞间相互黏附、具有维持组织结构完整性和极性的钙依赖性跨膜蛋白.E-钙黏蛋白功能的发挥,有赖于与连接素共同构成复合体.研究发现,上皮型恶性肿瘤的分化、侵袭和转移与E-钙黏蛋白-连接素复合体的表达及功能障碍有关.众多研究表明,E-钙黏蛋白-连接素复合体介导的黏附功能下降可能存在三个机制:E-钙黏蛋白表达下调或基因突变;α-连接素表达异常或基因缺失;β-连接素分子异常生化修饰.因β-连接素是APC-β-catenin-Tef/Lef信号转导通路的关键分子,E-钙黏蛋白-连接素复合体介导的黏附功能下降还可能涉及癌细胞生物学中更深、更广的层面.对E-钙黏蛋白-连接素复合体的深入研究将有助于进一步揭示胃癌等恶性肿瘤的发生、发展机制.
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NF-κB与细胞凋亡
NF-κB家族及其介导的细胞信号转导通路在细胞凋亡中的作用是国内外研究的热点.研究发现,NF-κB信号转导途径可以通过多种途径抑制细胞凋亡,与IAPs家族、Bcl-2家族、TRAF家族、JNK、FLIP、A20、Gadd45β、MnSOD等有很大关系,但其具体机制尚未完全清楚.通过抑制NF-κB信号转导途径的激活,促进细胞凋亡,可能成为治疗免疫、炎症、肿瘤等疾病的新途径.此外,近年的研究证明NF-κB尚具有促细胞凋亡的作用,并发现NF-κB亚单位的种类及数量在细胞凋亡中起着决定性的作用,为疾病的治疗提供了新的策略.本文就NF-κB与细胞凋亡关系的研究进展作一综述.
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乙型和丙型肝炎病毒对转录因子Nur77的调节
O引言nur77又称为神经生长因子诱导的基因B(nerve growth factor-induced gene B,NGFI-B),是一种细胞核孤生受体(orphan nuclear receptor)转录因7蛋白,在多种细胞的信号转导、细胞周期、细胞凋亡的调节中具有十分重要的作用.乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的各种类型的慢性肝脏疾病,其发病机制主要是通过肝炎病毒蛋白对于细胞内正常的信号转导通路进行干扰,Nur77是肝炎病毒蛋白作用的靶分子之一.
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MAPK信号转导通路与生存素反义寡核苷酸诱导人胃癌细胞凋亡的关系
目的:探讨分裂原激活的蛋白激酶家族(MAPK)信号转导通路与脂质体生存素(survivin)反义寡核苷酸转染诱导人胃癌细胞系HS-746T凋亡的关系.方法:设计合成survivin反义寡核苷酸(ASODN)转染胃癌HS-746T细胞,分空白对照组,脂质体和正义链转染组,100,200,400 nmoL/L反义链转染组及P38MAPK、ERK1/2抑制剂组.用流质细胞仪检测转染后2,4,8,12,24 and 48 h各组细胞增生和凋亡指数.逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、免疫细胞化学染色法、Western blot蛋白免疫印迹法、免疫沉淀法及激酶活陛测定法检测各对照组及ASODN组转染后survivin mRNA和P38MAPK,ERK1/2,survivin蛋白表达和活性的变化.结果:不同时间空白组、脂质体和正义链转染组ERK1/2,P38MAPK表达均无明显差异,各浓度survivin ASODN转染组凋亡细胞增多,凋亡指数高于其他对照组.P38MAPK抑制剂组凋亡细胞减少,ERK1/2抑制剂组增多.SurvivinnRNA和蛋白表达随着转染浓度的增加而降低.磷酸化和非磷酸化细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulatedkinase1/2,ERK1/2)的表达随药物浓度增加而减弱.P38MAPK的表达在各组均相同,但ASODN转染组活性增高.结论:Survivin基因反义寡核苷酸在体外可能通过MAPK信号转导通路激活凋亡相关的信号途径P38MAPK,阻断与细胞增生相关的信号途径ERK1/2来诱导胃癌细胞凋亡,抑制人胃癌细胞的增生
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牛磺胆酸钠诱导的急性坏死性胰腺炎大鼠基因表达谱变化
基因芯片技术是高通量的差异基因表达研究手段.通过杂交后的生物信息学分析有助于全面了解复杂基因和信号转导通路在急性坏死性胰腺炎(ANP)中的作用.因此,利用全基因组表达谱方法分析ANP基因的变化较单个基因的研究具有理论上的优势.李磊等[1]曾报道,腹腔注射雨蛙肽诱导的急性水肿性胰腺炎(AEP)基因表达谱的变化,但尚未见类似临床重症急性胰腺炎(SAP)的ANP模型的胰腺组织基因表达谱的报道.故本实验观察ANP大鼠胰腺组织基因表达谱的变化.
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重症急性胰腺炎大鼠MAPK信号转导通路的动态变化
目的阐明重症急性胰腺炎时大鼠胰腺及肺脏组织MAPK信号转导通路的变化规律.
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瞬时受体电位通道C亚族参与高血压心室肥厚机制研究的新进展
心肌肥厚的发生及逆转一直是心血管病研究的热点.传统观点认为Ca2+超载是心肌肥厚发生的基础.近年的相关研究提示瞬时受体电位通道C亚族(Transient receptor potential channels,TRPC)可能通过调节细胞内Ca2+变化而参与心肌肥厚的发生发展过程.也有新的证据表明TRPC通道参与并调节心室肥厚过程主要是通过TRPC通道本身的激活与调节,心脏微结构域的作用及钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)、活化的T细胞核因子(nuclear factor of activatedT cells,NFAT)等信号传导效应因子间相互协调的信号传导实现的.TRPC通道可能成为阻止和逆转心室肥厚的药物作用新靶点.
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维药小茴香抗肝纤维化作用及对TGF-β/smad信号转导通路的影响
目的:探讨小茴香提取物抗肝纤维化的作用及其对TGF-β/smad信号转导通路和肝星状细胞活化的影响。方法选择44只SD大鼠给予40%四氯化碳(CCl4)橄榄油溶液4 ml/(kg·体重)皮下注射5周制备肝纤维化模型,成模后随机分成治疗组和模型对照组,同时取6只正常大鼠做空白对照。治疗组给予小茴香提取物灌胃,模型对照组给予生理盐水灌胃,4周末处死大鼠检测血清ALT、AST、HA、LN,肝石蜡切片行Masson染色和抗α平滑肌动蛋白(α-SMA)、TGF-β受体Ⅰ型(TGF-βRⅠ)、TGF-β1免疫组织化学染色,反转录实时荧光定量PCR分析肝组织TGF-β1、smad2 mRNA相对内参基因甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的表达量。结果小茴香提取物治疗组血清ALT、AST、HA水平,肝组织内胶原纤维含量、α-SMA、TGF-βRⅠ、TGF-β1表达以及TGF-β1、smad2 mRNA相对表达量均明显低于模型对照组。结论小茴香提取物可通过抑制TGF-β/smad信号转导通路抑制肝星状细胞活化,从而减轻大鼠肝纤维化。
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丙型肝炎病毒非结构蛋白5A反式激活蛋白9与信号转导通路研究进展
丙型肝炎病毒非结构蛋白5A反式激活蛋白9(hepatitis C virus nonstructural protein 5A tran-activator 9,NS5ATP9)参与多条信号转导通路,其可调控肝纤维化、细胞周期、肿瘤、DNA损伤修复、自噬、软骨形成和造血干祖细胞发育等生理过程.本文将对NS5ATP9基因的结构、功能以及与信号转导通路的关系进行总结,为后期对其作用机制和其他功能的深入探究奠定基础.
关键词: 丙型肝炎病毒非结构蛋白5A反式激活蛋白9 信号转导通路 肿瘤 -
细胞外信号调节激酶1/2在白介素-1β抑制胰岛β细胞葡萄糖刺激下胰岛素分泌中的作用
目的 探讨细胞外信号调节激酶1/2 (ERK1/2)信号转导通路在人IL-1β抑制小鼠胰岛素瘤胰岛β细胞(βTC-6)葡萄糖刺激下胰岛素分泌反应(GSIS)中的作用. 方法 (1)βTC-6细胞分别于含不同浓度(0、1.38、5.5 mmol/L)葡萄糖的KRBH缓冲液中孵育60 min,放射免疫法检测细胞上清液中胰岛素浓度;(2)βTC-6细胞分别于含不同浓度(0、1.38、5.5 mmol/L)葡萄糖的KRBH缓冲液中孵育5min,蛋白质免疫印迹法检测细胞蛋白中磷酸化ERK1/2及β-actin的水平;(3)βTC-6细胞加入IL-1β(0.15、1.5、15 ng/ml)培养24 h后于含1.38 mmol/L葡萄糖的KRBH缓冲液中孵育60 min,检测上清液中胰岛素浓度;(4)βTG-6细胞加入IL-1β(0.15、1.5、15 ng/ml)培养24 h后于含1.38 mmol/L葡萄糖的KRBH缓冲液中孵育5 min,检测细胞蛋白中磷酸化ERK1/2及β-actin的水平. 结果 (1)βTC-6细胞在1.38 mmol/L葡萄糖刺激时胰岛素分泌及ERK1/2磷酸化水平均达到高峰;(2)IL-1β可抑制βTC-6细胞葡萄糖刺激下的ERK1/2磷酸化及胰岛素分泌,作用与剂量呈正相关. 结论 ERK1/2信号转导通路可能在IL-1β抑制βTC-6细胞葡萄糖刺激下的胰岛素分泌反应中发挥重要作用.
关键词: 细胞外信号调节激酶1/2 信号转导通路 小鼠胰岛素瘤胰岛β细胞 糖尿病 -
p38丝裂原活化蛋白激酶与糖尿病发生发展的研究进展
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联反应是细胞内的主要信息传递系统,能够将细胞外的刺激信号转导入细胞核,参与细胞生长、发育、分化和凋亡的过程.目前已发现3条MAPK信号转导通路,p38 MAPK通路是其中之一.p38蛋白分子具有4种亚型和6种异构体,不同亚型在各种组织细胞中有着不同的广泛表达.p38 MAPK通路能被MAPK激酶双重磷酸化和自体磷酸化两种方式调控,能激活多种蛋白酶,参与调节多种蛋白的生物作用.过度激活p38 MAPK通路能诱导胰岛β细胞凋亡,还能调节外周IS,影响IR,从而参与糖尿病的发生发展.本文就p38 MAPK通路的调节、激活,对糖尿病发生发展的研究进展进行文献复习和综述.
关键词: p38丝裂原活化蛋白激酶 糖尿病 信号转导通路 -
骨重塑的分子生物学基础及骨质疏松症靶向药物的研究进展
骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构损坏导致骨脆性增加,易发生骨折为特征的全身性骨病,发病率较高,已经成为世界性公共健康问题之一.近年来从分子生物学角度对于破骨细胞与骨吸收,成骨细胞与骨形成以及其之间信号网络有了较深入的研究,并由此研发了多种靶向药物.骨吸收抑制剂包括:RANKL抗体Denosumab、c-src酪氨酸激酶抑制剂Saracatinib、整合素αvβ3抑制剂L-000845704、组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib等;骨形成促进剂包括:硬骨素抗体AMG-785、Dickkopf-1抗体BHQ-880、钙敏感受体拮抗剂Calcilytics等.本文对上述靶向药物及其分子生物学机制进行综述.
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ZD1839对免疫效应细胞裂解人肺腺癌A549细胞作用的影响
ZD1839(IressaTM)是选择性表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶抑制剂,能阻断参与细胞增殖的信号转导通路,是目前实体瘤靶向治疗的重要药物[1].试验证明,ZD1839可以抑制肺腺癌的增殖[2-4].2003年ZD1839被美国FDA批准为铂类和紫杉类药物化疗失败,局部进展或者转移的非小细胞肺癌(NSCLC)的单方治疗药物[5].ZD1839抑制肺腺癌增殖的效果较好,其机制可能与上述各环节有关;但是,它能否通过影响机体免疫系统,尤其免疫效应细胞发挥抗癌作用尚不清楚.所以,我们以表达EGF受体的人肺腺癌A549细胞为研究对象,研究ZD1839对自然杀伤细胞(NK细胞)和淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)裂解A549细胞作用的影响.
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内毒素致大鼠急性肺损伤时核因子κB信号转导作用及地塞米松对其影响
核因子κB(NF-κB)可诱导许多参与急性肺损伤(ALI)发病的炎性介质基因的表达,而抑制NF-κB信号转导通路的激活则可阻止或减少炎性介质的产生[1].我们研究了内毒素(LPS)诱导大鼠ALI时信号蛋白NF-κB p65亚基(NF-κB p65)、NF-κB抑制蛋白α(IκBα)、c-Jun-氨基末端激酶(JNK)表达与ALI的关系,以及地塞米松(DEX)对其影响.
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布地奈德对支气管哮喘小鼠转化生长因子β信号通路的影响
支气管哮喘(简称哮喘)由于炎症反复刺激出现气道重塑,其中转化生长因子β(TGF-β)在哮喘气道重塑发病机制中发挥着重要作用,而TGF-β/Smad信号转导通路是TGF-β发挥其生物学作用的重要通路,我们的研究主要是观察布地奈德(BUD)对哮喘小鼠TGF-β/Smad信号转导通路各个环节的影响,探讨BUD对早期气道重塑的干预作用.
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APP5肽类似物P165对糖尿病脑病小鼠海马胰岛素受体、胰岛素受体底物-1的影响
糖尿病大鼠存在学习记忆功能障碍和神经元信号转导通路相关蛋白表达异常,APP17肽(amyloid protein precusor319-335 peptide)能够使这些异常改变恢复或接近恢复至正常水平[1~3].APP5肽是APP17肽的活性序列,其类似物P165具有抗酶解能力.本研究观察糖尿病小鼠海马神经元胰岛素受体(insulin receptor,IR)、胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)的变化及P165对上述变化的影响.
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支气管哮喘患者T细胞磷脂酰肌醇-3激酶表达及其对T细胞增殖的影响
支气管哮喘(以下简称哮喘)的具体发病机制尚未完全阐明,以往研究认为,淋巴细胞是哮喘中主要的炎性细胞之一,其活化、增殖是哮喘慢性炎症状态得以持续的关键因素[1],有多种信号转导通路参与这一调控过程.
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肿瘤靶向治疗及其相应分子靶点检测
20世纪70年代后期,肿瘤生物学研究深入到分子水平,并发现肿瘤中癌基因突变和扩增;抑癌基因失活和丢失;基因转录和蛋白产物异常;信号转导通路异常活化;细胞周期调节失控,导致肿瘤细胞不受控制地增殖;细胞凋亡抑制肿瘤新生血管形成.肿瘤分子生物学研究阐明了肿瘤发生发展中的许多以前不为人知的分子机制,为肿瘤的药物治疗提供了一种新的模式,即依据已知肿瘤发生中涉及的异常分子和基因,设计和研制针对这些已知的特定分子和基因的靶点药物,选择性杀伤肿瘤细胞,这种治疗方法称为肿瘤的靶向治疗[1].靶向药物只作用于有特定靶点的肿瘤,特异性强,能选择性杀伤肿瘤细胞,治疗效果明显,对正常细胞损害较小,不良反应通常少而轻微,不同于传统的化学治疗.