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镍化合物诱发细胞恶变过程中细胞凋亡的变化
目的探讨3种镍化合物诱发细胞恶变过程中不同阶段细胞凋亡情况以及P53基因与凋亡之间的关系.方法3种镍化合物转化细胞接种BALB/c裸鼠,应用流式细胞术定量检测转化细胞和肿瘤细胞的凋亡率.结果在转化的不同阶段,随着恶性程度的增加,相应细胞系的凋亡率逐渐减少(P＜0.01),P53基因突变细胞凋亡率低于同一阶段未发生突变的细胞(P＜0.01).结论在该实验条件下,镍化合物诱发BALB/c-3T3细胞恶性转化的机制中,涉及细胞凋亡的受抑,P53基因的状态在细胞恶变过程中对于凋亡的发生可能起一定的作用.
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1-03 塞替派诱发人支气管上皮细胞恶性转化的基因突变
目的了解药物致癌过程中的基因突变情况.方法利用以塞替派为致癌原诱导永生化人支管上皮细胞(BEAS-2B)发生恶性转化建立的癌前转化细胞(BEAS-TE)以及从软琼脂上筛选到了克隆化多倍体细胞,沿转化细胞代龄进行了转化进程中p53、p16和Ki-ras基因突变情况的动态观察.结果 p53、Ki-ras基因存在多位点、p16基因单位点的的碱基突变.结论 p53和Ki-ras基因的多位点突变是塞替派诱导细胞转化过程中发生的重要分子事件,p16基因非编码区单个碱基的缺失是细胞转化过程中的次要分子事件.
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1-04 反式BPDE诱导人支气管上皮细胞恶性转化
目的探索苯并(a)芘代谢物反式BPDE诱导人支气管上皮细胞16HBE转化的理想实验方案,构建恶性转化的细胞模型,为后期进一步研究其致癌分子机制提供理想的材料.方法细胞存活率试验及克隆形成率试验确定诱导的剂量,以不同剂量反式BPDE 1次或多次处理细胞,观察培养的不同阶段转化灶出现情况,用软琼脂培养鉴定其锚着依存性生长的恶性特征,比较各组转化细胞的集落形成率.结果以0.1、0.5、1.0、2.0 μmol/L的剂量,对细胞多次间断染毒,传代15次,是反式BPDE诱导16HBE细胞恶性转化的理想方案.其集落形成率分别为2.0‰o、5.5‰、7.0‰、10.5‰,剂量-反应关系呈现良好的直线相关,r=0.974 1.结论反式BPDE能诱导人支气管上皮细胞16HBE转化,构建理想的恶性转化的细胞模型.
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AIDS的基因治疗
一、AIDS基因治疗的可能性:近些年来,AIDS基因治疗的研究取得了一些进展,NIH重组DNA顾问委员会(RAC)已先后批准多个HIV感染的基因治疗的临床研究方案--1993年7月批准Nobel G等人把插入Rev10基因的CD+4 T细胞用于临床研究;当年9月又批准了Greenberg PD的临床实验计划,把针对HIV-1抗原特异性的携带自杀基因的CD+8 T细胞用于过继转移治疗HIV感染;于此前后,Wang SF等人采用LNL6载体将HIV-1先导序列hairpin核酶基因导入CD+4 T细胞以研究转化细胞在患者体内的行踪方法也获批准.将表达gp160的反转录病毒重组体直接注入患者体内的基因治疗已进入Ⅰ期临床试验阶段[1].这些结果展示了AIDS基因治疗的光明前景.
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硝普钠对TRAIL诱导的胃癌细胞凋亡的影响
肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand,TRAIL)与FASL具有高度的同源性,又名APO-2L[1].研究发现,TRAIL可选择性杀伤多种组织来源的恶性肿瘤细胞、转化细胞和病毒感染细胞,而对正常细胞则无细胞毒性.
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NK细胞用于肿瘤免疫治疗的研究进展
NK细胞是具有多种免疫学功能的淋巴样细胞。NK细胞的描述可以追溯到25年前，但有关NK细胞识别转化细胞和病毒感染细胞的机制至今仍令人困惑。缺乏真正意义的特有标志也是NK细胞研究的一大难题，目前多采用“阳性筛选”(NK细胞具备相对特异的标志)和“阴性排除”(NK细胞绝对不具备的标志)相结合的办法来给NK细胞定性。人类NK细胞为CD56和CD16阳性，CD3、CD4和CD19为阴性。少部分NK细胞可以为CD8阳性。小鼠NK细胞为NK1.1和ASGM1阳性，CD3、CD4和CD8为阴性。NK细胞杀伤肿瘤细胞不受MHC限制，也不需预先与抗原接触或显示任何记忆反应。NK细胞对肿瘤的杀伤优势表现为直接溶解和分泌细胞因子两个方面，其杀伤肿瘤既可通过穿孔素又可通过Fas配基。NK细胞可以产生TNF-α、IFN-γ和IL-1，这些细胞因子在NK细胞抗癌反应中有十分重要地位。NK细胞具有对异体骨髓快速排异的能力，但并不介导实体组织的移植排异〔1，2〕，NK细胞对异体骨髓的排异功能可以追溯到30年前，但NK细胞对造血干/祖细胞杀伤的机制仍不清楚，可以肯定地说并不仅限于NK细胞的杀伤功能〔1〕。
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Survivin与肿瘤
Survivin是新近发现的结构独特的凋亡抑制蛋白家族成员,具有抑制凋亡和调节细胞分裂的双重功能.他参与细胞的生长和分化,在终末分化成熟的正常成人组织中无表达,又重新表达于多种转化细胞和人类绝大多数常见肿瘤组织中.他与肿瘤的关系密切,此方面的研究是学术界的热点问题,研究包括Survivin在各种肿瘤中的表达,Survivin在肿瘤细胞中的作用机制以及在肿瘤早期诊断和治疗中的应用等.本文介绍Survivin的生物学特性以及与肿瘤相关的研究进展,为肿瘤的诊治带来希望.
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p63基因研究进展
p63是近年发现的p53家族成员之一,由于启动子的不同和3'端剪切方式的不同,p63基因可编码多种具有不同活性的异构体,可分成两大类:具有反式激活区的TA异构体和N末端截短的△N异构体.TA异构体具有p53样活性诱导细胞周期停滞和凋亡,△N异构体则抑制p53的功能促进转化细胞的生长.p63主要在各种上皮组织的发育、分化和形态发生上起重要作用,对于胚胎形成过程中外胚层的发育具有重要的意义,在肿瘤发生中更多的是致癌作用而不是抑癌作用.
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凋亡素在人体消化道肿瘤中的作用
细胞凋亡是细胞在其基因的调控下有序的死亡方式,是生物细胞的一种生理性死亡过程,对于维持整个机体的正常生理过程、保证个体正常发育起着重要作用.一旦细胞的增生和/或凋亡异常,均可导致细胞的恶性转化.凋亡素(VP3)来源于鸡贫血病毒,由366 bp组成,编码121个氨基酸序列的小分子物质,能够特异性诱导肿瘤细胞的凋亡,不依赖于p53,同时Bcl-2不仅不能抑制其活性,而且具有加速VP3诱导凋亡的作用,令人兴奋的是VP3对正常的人和鼠的二倍体细胞无任何毒副作用,其原因在于VP3特异性的核定位及其磷酸化所致.多种载体(细菌或质粒)具有独特的安全性能和/或免疫佐剂作用,经过分子生物学改造以后,能够表达外源基因并具有生物学活性,可以作为VP3释放系统,利用VP3在正常细胞和肿瘤细胞以及转化细胞中定位的不同以及VP3激酶在肿瘤细胞和正常细胞中表达的差异,对癌前病变或易于癌变的细胞进行检测,对预测肿瘤发生的倾向性和肿瘤的治疗具有重要的意义.因此VP3在抗肿瘤方面具有巨大的潜在优势和广阔的应用前景,对VP3进行深入细致的研究可能为恶性肿瘤的治疗开辟一条新的、有效的、安全的途径.
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p53与阿尔茨海默病
p53是一种重要的抑癌基因,其所编码的蛋白质能抑制肿瘤的发生及其他恶性行为,正常细胞中p53蛋白半衰期短,含量极微,癌细胞和转化细胞中p53蛋白半衰期可延长到几小时,含量可高达100倍.目前对p53的研究主要在其与肿瘤的关系方面.然而p53本身及其调节分子非常复杂,决定着它可在不同的细胞和疾病中发挥不同的作用.
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复方藤梨根制剂对荷人肺巨细胞癌裸鼠移植瘤生长及Cx43基因表达水平的影响
细胞间隙连接通讯(gap junction intercellular communication,GJIC)是细胞间的一种重要连接方式,在细胞分化、生长控制和维持体内环境平衡等方面起重要作用.近年来研究表明,肿瘤和转化细胞中普遍存在GJIC的缺陷,GJIC在肿瘤的发生及转移过程中有着极为重要的作用.间隙连接蛋白是由许多同源性基因编码的多基因家族,它们的表达和分布异常与肿瘤的形成关系密切.在近的一些实验中,人们把野生型连接蛋白(connexin,Cx)基因转染到肿瘤细胞中,可见肿瘤的生长受到明显抑制,间隙连接通讯功能上调,细胞恢复正常生长,认为连接蛋白基因是一类肿瘤抑制基因家族[1].Cx43是一种主要的细胞间隙连接蛋白,在多种肿瘤细胞中都有Cx43表达的下降.为此,许多学者正在研究上调Cx43表达的药物,以此来实现其抑制肿瘤生长、分化、转移等作用.目前,对环磷酸腺苷(cAMP)、维甲酸、β-胡萝卜素上调Cx43表达的研究较多,中药提取物如姜黄素类似物、茶多酚等上调Cx43表达的研究已有报道.我们在体内观察复方藤梨根制剂(FFTLG)对荷人肺巨细胞癌(PG)裸鼠移植瘤的生长和瘤体组织Cx43表达的影响,并进一步探讨其作用机制.
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转化生长因子β1与心血管疾病
转化生长因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β)是由多种细胞分泌的一类具有多重生物学效应的生长因子,广泛存在于动物正常组织细胞和转化细胞中,对细胞的增殖、分化和多种生理及病理过程起着重要的调节作用.因其能刺激正常成纤维细胞的表现类型发生转化,故命名为转化生长因子β.其众多成员之一的TGF-β1在哺乳动物体细胞中所含的比例高(＞90%)、活性强,与疾病关系密切,对其研究多,也是目前临床与实验研究的主要热点.
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PML基因生长抑制因子在膀胱癌组织中的表达及意义
PML(Promyelocytic leukemia)基因与RΑRα（Retinoic acid receptor-α）基因融合编码的PML/RΑRα蛋白在早幼粒细胞白血病的发生发展中起重要作用［1］。近年来的研究表明,PML蛋白是一个广谱的肿瘤生长抑制因子,能够抑制多种肿瘤细胞及癌性转化细胞的生长及致瘤性。但其与膀胱癌的关系至今未见报道。本研究用免疫组织化学方法检测了PML蛋白在膀胱癌组织中的表达,现将结果报道如下。
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单克隆抗体PD4相关抗原的鉴定
单克隆抗体PD4是本所用胃癌细胞系MGC803细胞免疫BALB/c小鼠，经细胞筛选而获得的［1］。前期工作证明，此抗体能引起MGC803细胞的凋亡［2］, 抑制Ras转化细胞Rat3-3在体外的增殖及在软琼脂中的集落形成能力, 并降低其在裸鼠中的致瘤能力［3，4］，这些结果提示，单克隆抗体PD4相关抗原与肿瘤的发生、发展及转归密切相关。因此，克隆PD4相关抗原基因，了解其结构及功能，将有助于我们认识肿瘤的发生发展及转归规律，为肿瘤的防治提供有益的线索和依据。
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镍转化人胚肺细胞中差异表达基因的克隆
目的 分析并克隆镍转化细胞与对照组细胞中差异表达的基因,以期了解镍化合物诱发癌变的分子机制. 方法 应用差异显示PCR方法分离对照和转化细胞间具有差异表达的基因,用TA Cloning方法将差异基因片段克隆到质粒中,循环测序,Northern杂交分析. 结果 从转化与对照细胞中分离并克隆到多个差异基因片段,Northern分析表明其中2个为确定的差异表达基因(暂称之为MS 515 和IC 82).测序后与基因库比较表明,MS 515与已知基因有80%以上的同源性,而IC 82为全新基因.具体功能有待进一步分析. 结论 镍化合物的致癌作用具有多样性,不同的镍化合物对不同的细胞其致癌机制不同,体现在对不同基因的作用不同.本研究中克隆到的差异基因可能在镍的细胞转化及致癌过程中起重要作用.
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抗人DR5单克隆抗体诱导Jurkat和U937细胞凋亡作用的研究
肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)是肿瘤坏死因子超家族中的一员,它可诱导多种转化细胞和恶性肿瘤细胞凋亡,而对正常组织和细胞无明显毒性作用,这种特性使TRAIL可能成为一种低毒而有前途的抗肿瘤药[1].TRAIL的生物学效应是通过与细胞膜上的相应受体结合启动内源或外源性信号传导途径而产生的.
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宫颈癌及宫颈癌前病变组织HPV16/18E6E7基因突变分析
人乳头瘤病毒16/18型(human papillomavirustype 16/18,HPV16/18)感染与宫颈癌发病密切相关,病毒的癌基因为病毒早期基因E6/E7.研究表明E6/E7基因的存在和表达对保持转化细胞以及癌细胞的表现型起决定性作用[1-5].分子病毒学研究表明宫颈癌组织中肿瘤病毒基因存在变异,此种变异具有地域和种系发生的特点[6].
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通过先天免疫治疗肝癌的可能性
一、肝癌时NK细胞效应性的分子机制NK细胞本是对已转化细胞呈非特异性细胞损害活性的细胞集团.关于其细胞损害机制,有损伤MHC-Ⅰ表达低下或表达缺陷的细胞损害现象,即所谓"自我缺失"假说(missing-self hypothesis).近年来,已陆续分离鉴定出一些NK细胞表达的抑制性受体群.
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Survivin在生殖领域的研究进展
Survivin即生存素,是细胞凋亡抑制蛋白(inhibitor of apop-tosis family oproteins,IAPs)家族中新近发现的成员,Survivin可表达于大多数肿瘤组织及多种转化细胞.虽然其抗凋亡的功能不像其它家族蛋白那样强烈,但在肿瘤发生的早期,Survivin是能够被检测到的一类信号分子,因而引起了人们的广泛关注.胚胎着床、血管新生及侵润性生长等与肿瘤发生的诸多过程具有相似性[1].近来研究发现,人及其他哺乳类动物胚胎组织、造血干细胞、分泌期子宫内膜、早期绒毛以及蜕膜等增殖活跃的组织均有Survivin表达[2],其他的已分化组织一般不表达或弱表达.Survivin基因的表达对于生物体早期胚胎发育起着十分重要的作用,抑制处于胚胎发育早期的Survivin基因的表达,往往造成生物体畸形发育.笔者基于Survivin这一生长因子的抗凋亡功能及对胚胎发育的影响加以综述.
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凋亡素的抗肿瘤作用
细胞凋亡(Apoptosis)是机体的一种主动、程序化生理过程,受体内多种因素调节,凋亡过程的紊乱与肿瘤的发生发展密切相关.有研究者认为,病毒基因产物对凋亡有两方面的作用,一部分可抑制细胞凋亡,而另一些病毒基因产物则能诱导细胞凋亡[1-3].诱导细胞凋亡的病毒中,鸡贫血病毒(Chicken Anemia Virus, CAV)就是一种典型的具有特征性的代表,它的VP3基因被称为凋亡素基因(Apoptin),可独立诱导鸡成红细胞和成淋巴细胞发生凋亡,并具有诱导人肿瘤细胞或转化细胞等非正常细胞凋亡的作用[4].本文即对Apoptin的结构、功能及其抗肿瘤作用特点做一综述.
