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B型胰岛素抵抗综合征一例及文献复习
B型胰岛素抵抗综合征是一种罕见类型的糖尿病,由体内产生针对胰岛素受体的自身抗体所致,好发于年轻女性,临床上常表现为严重胰岛素抵抗、难以控制的高血糖症、黑棘皮病以及雄性化等,常与其它自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)等伴随出现。目前国外报道约数十例,国内曾有2例临床报道[1,2]。现报道一例B型胰岛素抵抗综合征,检测血清胰岛素受体自身抗体阳性而确诊。
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B型胰岛素抵抗:一例报告及讨论
B型胰岛素抵抗罕见,典型者包括难以控制的胰岛素抵抗(IR)性糖尿病(IRDM)、黑棘皮症(AN)、某些自身免疫病[1,2];多见于中年妇女,其胰岛素抵抗目前认为是由胰岛素受体自身抗体所致.国内尚未见报道.我院1995年收治一例,其临床表现特征及诊治随访情况报道于下.
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糖尿病脑病与老年性痴呆
糖尿病(DM)脑病的概念形成于60年代〔1,2〕,以后在临床和实验性糖尿病鼠都有研究〔3-8〕,病人主要表现轻、中度认知功能障碍。由于这些表现并不十分严重或缺乏对这方面的了解而常被忽视。我国心理学界的研究表明,注射胰岛素和口服降糖药的病人存在认知功能障碍,而饮食控制组的病人认知功能在正常范围,提示病人认知功能障碍与病情严重程度有关。1型糖尿病人认知功能损害主要在联想记忆和学习技能注意力方面,2型糖尿病人认知功能损害主要在学习和记忆方面,可能存在记忆提取过程的缺陷。 早在1992年,Soininen等指出2型DM和血糖控制不佳是促进老年DM病人脑萎缩的危险因素〔7〕。若增加老年性痴呆(AD)病人血糖浓度,在胰岛素中介下能改善AD病人的认知功能〔6〕。AD病人脑胰岛素受体增加,但信息转导途径障碍,说明DM或胰岛素与AD关系密切。Wickelgren指出胰岛素不仅对代谢至关重要,而且影响重要的功能:学习与记忆〔4〕。但早在AD病人发病前,用正电子发射断层摄影术(PET)检查可发现脑颞顶和枕叶皮层的脑血流量、葡萄糖利用率降低,这是目前所能发现的AD病人脑功能早的异常,说明病人在记忆减退之前存在脑葡萄糖代谢障碍。因此,脑内糖代谢与AD发病存在密切关系。 DM脑病本身并无特征性神经病变,过去通常认为通过微血管损伤引起血管性痴呆的病理改变。但1997年Michel等报道52例糖尿病尸检材料,其中生前具有轻、中度认知障碍者占23例(AD 9例,血管性痴呆4例,混合型痴呆10例)。说明DM脑实质病理改变以AD为主,而不是以血管性痴呆为主〔9〕。因此DM是否是AD危险因素就成为人们关心的问题。流行病学资料表明,DM是AD的危险因素〔10,11〕,但也有相反意见〔12〕。因此要确定DM是否是AD危险因素,需要探讨分子水平上有否相关联的改变。
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胰岛β细胞胰岛素抵抗的证据
半个多世纪以来,研究胰岛素抵抗在2型糖尿病(DM)发病中的作用和近年来研究其在代谢综合征发生发展中的地位均取得了重大进展.尤其在2型DM发病机制方面,胰岛素抵抗和β细胞功能障碍为其必需的两大基础,这种多少年来建立的经典2型DM发病机制的"二元论"至今仍统治着糖尿病学界.此处所谓胰岛素抵抗是指传统概念的外周抵抗和肝胰岛素抵抗.然而,日益增多的事实表明胰岛,特别是β细胞的异常,可能是2型DM发病的中心环节.因此,在2型DM发病过程中,在某些环境因素作用下β细胞是否存在胰岛抵抗?这个问题已引起糖尿病一些学者的关注,但尚未见研究报告.我们近年来的工作发现高脂高热量饲养的肥胖大鼠及高热量饲料加小剂量链脲佐菌素(STZ)制造的2型糖尿病大鼠模型存在胰岛α细胞的胰岛素抵抗.初步证明,α细胞胰岛素抵抗的发生可能与α细胞的胰岛素受体及其下游的胰岛素信号转导障碍有关.在这些动物模型中,除了α细胞胰岛素抵抗外,还发现动物胰岛β细胞胰岛素合成是减少的,提示可能同时存在β细胞的胰岛素抵抗.本研究进一步探索在2型DM或其他环境因素作用下β细胞是否确有胰岛素抵抗?
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OLETF大鼠肝脏、肌肉、脂肪组织中胰岛素受体底物的蛋白表达
各种靶组织的胰岛素抵抗和胰腺β细胞分泌功能受损是导致2型糖尿病的主要原因[1],但机制不明;为探讨2型糖尿病胰岛素抵抗的分子机制,以一种自发发病的2型糖尿病模型-OLETF大鼠为对象,研究其肝脏、骨胳肌、脂肪组织内胰岛素信号传导分子胰岛素受体底物1(IRS-1)蛋白表达水平.
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磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B磷酸化是胰岛素受体后信号转导通路控制PC12细胞凋亡的机制
目的:研究胰岛素抵抗1-甲基-4苯基砒啶(Mpp+)诱导的PC12细胞凋亡的信号转导途径中,磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI 3-K/PKB)的活力变化.方法:应用Wortmannin(PI3-K抑制剂),比较用药前后细胞生存率的变化;应用Western印迹分析检测此间PKB及其磷酸化水平的变化.结果:Wortmannin预处理组细胞生存率较之胰岛素干预组明显下降;PKB的特异性磷酸化程度(Ser473磷酸化程度/激酶蛋白量)与细胞生存率的变化有关.结论:胰岛素主要通过调节PI3-K活性后再促进PKB的磷酸化,从而促进PKB的激活,并导致生物学效应的变化,但是尚不能排除其他机制的参与.
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胰岛素受体磷酸化增加对MPP+诱导的PC12细胞凋亡的影响
目的:研究胰岛素抗MPP+诱导PC12细胞凋亡中胰岛素受体(IR)的变化.方法:应用半定量逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)测定胰岛素抗MPP+诱导PC12细胞凋亡过程中IR mRNA的基因表达,免疫沉淀Western印迹分析技术测定相同条件下IR的蛋白表达,应用IR自身磷酸化的特异阻断剂HNMPA-AM3,通过MTT法观察PC12细胞生存率的改变、瞬转IR质粒后再次观察细胞生存率的改变及进一步通过免疫沉淀Western印迹分析技术检测IR蛋白质磷酸化水平.结果:IR磷酸化程度的变化与细胞生存率的变化有关,HNMPA-AM3可阻断胰岛素对MPP+诱导的PC12细胞的抗凋亡作用,IR可增强胰岛素的抗凋亡作用.结论:IR磷酸化增加可抵抗MPP+诱导的PC12细胞的凋亡.
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胰岛素可抵抗MPP+诱导的PC12细胞的凋亡
目的:观察胰岛素在MPP+诱导PC12细胞凋亡中的干预作用.方法:应用MTT法研究细胞活性的改变,应用HOECHST33258染色结合荧光显微镜技术及流式细胞技术检测不同药物对PC12细胞的凋亡诱导作用,应用半定量逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)测定胰岛素受体(insulin receptor,IR)mRNA的改变.结果:①MPP+诱导PC12细胞凋亡,胰岛素可以抵抗此凋亡作用;②以上两种处理,均未见到胰岛素受体mRNA的改变,推测胰岛素受体的自身磷酸化有改变.结论:胰岛素可以抵抗MPP+诱导的PC12细胞的凋亡.
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妊高征患者胰岛素受体基因外显子17的序列分析
已有研究表明,胰岛素抵抗与妊高征存在关联:妊高征患者在孕中期即出现高胰岛素血症,血胆固醇水平升高[1];空腹血胰岛素水平升高,与收缩压、舒张压成正相关[2].目前,对妊高征胰岛索抵抗的发生机制国内外研究较少,且均从受体水平进行研究,对妊高征时胰岛素抵抗的分子机制研究未见报道.由于胰岛素受体在介导胰岛素作用中起着中心作用,故胰岛素受体基因发生突变时可导致胰岛素抵抗,已在某些伴有极度胰岛素抵抗的遗传性疾病中得到证实.
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高浓度游离脂肪酸对胰岛素受体后信号转导的下降调节
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内毒素血症胰岛素受体信号异常研究
严重创伤、感染和脓毒血症休克时,机体出现以高血糖高胰岛素血症反应和糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱为特征的高(超)代谢反应和胰岛素抵抗,可造成外周组织胰岛素刺激的葡萄糖摄取和利用能力下降,肝葡萄糖生成和输出增多,脂肪分解增强,血浆游离脂肪酸增多以及组织蛋白质分解加强,导致负氮平衡和能量代谢障碍.其主要致病因素可能与创伤应激和细菌移位造成内毒素血症,刺激一系列促炎细胞因子产生,引起炎症反应和免疫功能紊乱,结果诱发多器官功能衰竭和加重胰岛素抵抗有密切关系.同时内毒素血症造成胰岛β细胞损伤和功能异常又是自身免疫性糖尿病发病的重要原因.有关内毒素引起胰岛素抵抗和糖尿病的详细原因和主要环节尚未完全清楚.
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糖尿病胰岛素受体敏感性与体脂参数的关系
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2型糖尿病胰岛素抵抗与胰岛素受体酪氨酸激酶域基因突变关系的研究
目的:研究胰岛素受体(InsR)酪氨酸激酶的基因突变在2型糖尿病(T2DM)发病机制中的作用.方法:筛选有糖尿病阳性家族史(兄弟姐妹中至少2例同患T2DM)的T2DM患者83例和4例黑棘皮病患者,取其2 ml静脉血,提取血标本基因组DNA,利用聚合酶链反应-单链构象多态性分析(PCR-SSCP)的方法分析InsR基因;对酪氨酸激酶域第17~21共5个外显子进行筛查,并对筛选的突变基因进行测序分析. 结果:在83例T2DM患者和4例黑棘皮病患者中,检测InsR外显子17有8例突变,PCR-SSCP显示两种不同的带型,带型Ⅰ4例,全部为T2DM患者,带型Ⅱ 4例,3例为T2DM患者,1例为黑棘皮病患者,测序发现外显子17中带型Ⅱ为AAA→1030CAA,氨基酸序列由赖氨酸突变为谷氨酰胺.其他外显子PCR-SSCP检测未发现带型.结论:InsR酪氨酸激酶域的基因exon17为酪氨酸激酶ATP的结合区,此位点的基因突变必然影响InsR的β亚基与ATP的结合,损害酪氨酸激酶的活性,影响InsR的下游信号传递,发生胰岛素抵抗,以及胰岛素刺激B细胞分泌能力的下降,表现胰岛素分泌的异常 .InsR酪氨酸激酶活性不仅受基因突变的影响,也受高血糖、高游离脂肪酸以及过度活化的蛋白激酶C等物质的抑制,因而InsR可能与胰岛素信号网络其他成分的微小突变共同作用,增加2型糖尿病的遗传易感性.
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复方黄连降糖片对KK-ay小鼠肝胰岛素受体及其基因表达的影响
为研究复方降糖片(主药:大黄、黄连、肉桂)治疗2型糖尿病的机理,雄性KK-ay小鼠分为模型组、中药组、西药组,饲以高脂饲料,同时后两组分别给予相应药物治疗;另取雄性C57BL小鼠作对照,饲以普通饲料.两周后测定各组动物的空腹血糖、血清胰岛素,肝细胞胰岛素受体(IR)、IR-mRNA表达.结果:模型组血糖、血清胰岛素明显增高,IR减少、IR-mRNA下降;与模型组相比,中药组血糖降低,IR、IR-mRNA升高,且这种作用与西药(吡格列酮)不完全相同.提示:复方黄连降糖片提高IR-mRNA的表达、增加肝细胞膜的IR数量,可能是其治疗糖尿病的机理之一.
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TNFα对小鼠骨骼肌和肝细胞膜胰岛素受体酪氨酸蛋白激酶活力影响
目的 观察肿瘤坏死因子α(TNFα)对KM小鼠骨骼肌和肝细胞膜胰岛素受体酪氨酸蛋白激酶(TPK)活力的影响.方法 80只清洁级KM小鼠随机分为TNFα高剂量连续注射组(TH组,n=20)、TNFα低剂量连续注射组(TL组,n=20)、TNFα高剂量一次注射组(T1组,n=20)和正常对照组(C组,n=20).密度梯度离心分离组织细胞膜,麦胚凝集素(WGA)亲和柱层析纯化膜胰岛素受体,外源聚谷-酪多肽底物同位素32p掺入法测定酪氨酸蛋白激酶(TPK)活力,观察各组胰岛素刺激前后的离体骨骼肌和肝细胞膜胰岛素受体TPK活力变化.结果 1)TH和TL组基础(无胰岛素刺激)骨骼肌和肝细胞膜胰岛素受体TPK活力均明显低于C组,且TH组明显低于TL组(P均<0.01);2)TH组和TL组胰岛素刺激的骨骼肌和肝细胞膜胰岛素受体TPK活力变化值均明显低于C组,且TH组明显低于TL组,(P均<0.01);3)T1组无论基础还是胰岛素刺激的骨骼肌和肝细胞膜胰岛素受体TPK活力变化值均与C组无显著差别(P>0.05).结论 TNFα可抑制组织细胞膜胰岛素受体TPK活力,在组织细胞膜胰岛素受体信号转导障碍中发挥重要作用.TNF α抑制组织细胞膜胰岛素受体TPK活力,需连续刺激,一次刺激作用效果不明显.
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脓毒症大鼠肝和骨骼肌胰岛素受体蛋白基因表达及其IGF-1的作用
目的:探讨胰岛素样生长因子-1(IGF-1)对脓毒症大鼠血浆应激激素、肝和骨骼肌胰岛素受体(InsRα、β)蛋白及mRNA表达的影响.方法:将SD大鼠采用盲肠结扎穿孔法(CLP)建立腹腔感染及颈静脉置管肠外营养(PN)模型后,随机分为脓毒症组(n=10)、PN组(n=10)及IGF-1组(n=10),另设正常组(n=10).正常组和脓毒症组给予等渗盐水,PN组给予营养支持,IGF-1组为PN+IGF-1静脉注射,连续5 d.第6 d行颈动脉置管,剖腹取门静脉血测定血糖、胰岛素、胰高血糖素和IGF-1;免疫组化法和Real-Time PCR法测定肝、骨骼肌组织InsRα、β蛋白及mRNA表达.结果:脓毒症大鼠血浆葡萄糖、胰岛素、胰高血糖素明显升高,IGF-1明显下降(P<0.01).IGF-1组前三者较脓毒症组和PN组明显降低,IGF-1则明显升高(P<0.05).脓毒症组大鼠肝及骨骼肌InsRα、β蛋白及mRNA均下降,IGF-1组较脓毒症组和PN组明显升高(P<0.01).结论:IGF-1可改善应激激素之间的平衡,明显增加脓毒症大鼠InsRα、β蛋白水平和mRNA的表达,降低血糖水平.
关键词: 脓毒症 胰岛素抵抗 胰岛素样生长因子-1 胰岛素受体 -
胰岛素样生长因子-1受体和胰岛素受体双重抑制剂类抗癌药Linsitinib
胰岛素样生长因子-1(IGF-Ⅰ)受体是一种跨膜受体酪氨酸激酶,与许多人类肿瘤的发生发展密切相关,由胞外α亚单位和含跨膜及胞内区部分的β亚单位构成,其中α亚单位负责与IGF-Ⅰ和-Ⅱ等可溶性IGF-Ⅰ受体配体结合,而β亚单位则发挥胞内受体酪氨酸激酶作用.与配体结合后,IGF-Ⅰ受体的同源二聚体和IGF-Ⅰ受体-受体酪氨酸激酶的异源二聚体便自身磷酸化,并激活下游PI3K/Akt/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和Ras/有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信号通路,终抑制细胞凋亡,促进细胞生长和迁移,导致肿瘤的生长和转移.
关键词: linsitinib 胰岛素样生长因子-1受体 胰岛素受体 双重抑制剂 抗癌药 -
硫辛酸修饰胰岛素与胰岛素受体的结合能力
目的考察硫辛酸修饰胰岛素与胰岛素受体的结合能力.方法通过与125I-胰岛素对大鼠肝细胞膜胰岛素受体的竞争结合,比较硫辛酰胰岛素(B29LA-ins)和天然猪胰岛素的受体结合能力.结果B29LA-ins与胰岛素受体的结合能力为天然猪胰岛素的4.8倍.结论硫辛酸对LysB29的修饰提高了胰岛素的受体结合能力,这可能是促使其体内作用时间延长的因素之一.
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胰岛素-反义c-myb-硫代磷酸寡脱氧核苷酸对大鼠主动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用
目的研究新制剂胰岛素-反义c-myb-硫代磷酸寡脱氧核苷酸(PS-ODN)对平滑肌细胞增殖的抑制作用.方法大鼠主动脉平滑肌细胞(SMC)置DMEM中培养.用20%胎牛血清刺激SMC快速增殖.胰岛素与反义c-myb-PS-ODN在一定条件下,如反应液、pH、温度、离子浓度,共孵育形成交联物.通过高效液相色谱定性和纯化该交联物.用3 H-TdR掺入率反映SMC增殖抑制效率.结果在加20%FBS的DMEM中生长的SMC胰岛素结合力明显增强.交联物胰岛素-反义c-myb-PS-ODN对SMC增殖的抑制作用比单纯反义c-myb-PS-ODN的抑制作用强,抑制效率分别为48.3%和29.5%.结论胰岛素受体靶向途径可能为一种治疗再狭窄的有效方法.
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胰岛素受体基因17外显子点突变的测得
目的:阐述胰岛素受体基因缺陷与胰岛素抵抗发生机制间的方法.方法:运用PCR-单链构型多态性技术,对9个黑棘皮病家系(计9例患者,23例他们的一级亲属)进行了该基因17外显子筛查工作,对其中带型异常者进行了DNA直接测序确认.结果:发现了3个既往未报道过的错义突变和5个沉默多态性(slient polymorphism),即杂合子突变Val983→Met,纯合突变Gln1004→Lys、纯合突变Gly1022→Lys、Pro980(CCA→CCC)、Leu1002(CTG)→CTT)、Gln1004(CAA→CAG)、Gly1008(GGC→GGT)、Glu1034(GAG→GAA).结论:上述突变可能是造成黑棘皮病患者胰岛素抵抗的主要原因.