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食管癌高易感性的分子基础
1 食管癌的流行病学特征及存在问题 食管癌是世界上常见的六大恶性肿瘤之一,显著的地域性分布差异是食管癌突出的流行病学特征,高低发区可相差500倍。在世界范围内,存在从土耳其东部开始,经伊拉克、伊朗、中亚,一直延伸到中国北部的一个食管癌高发地带。中国北部、特别是河南省林州市和毗邻的辉县等地,是我国,也是世界上食管癌发病率和死亡率高的地区。而与此地区相隔不到200公里,食管癌死亡率就从林县地区高的500/10 万人口下降到了26/10万人口。这一特殊的发病模式引出许多重要的学术问题,例如:决定食管癌高易感性的分子基础是什么?环境因素,易感个体与遗传倾向性之间的关系是什么? 尽管食管癌确切的发病因素尚不十分清楚,但河南食管癌高发区人群研究已提示:环境中的致癌因素,如亚硝胺、霉菌毒素和因膳食结构单调而引起的某些营养元素的缺乏,是食管癌发生的主要危险因素。而近年的分子生物学研究进一步提示,与代谢这些危险因素相关的酶的基因改变和/或DNA损伤修复酶的异常改变(多态变体)可能是决定食管癌高易感性的重要分子基础。本文就这方面的研究进展和存在问题作一简要综述。
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疟疾分子流行病学研究与应用
分子流行病学是研究病原体基因型和基因表达在人群中传播和致病的关系,在常规流行病学基础上结合分子生物学信息,是常规流行病学分析的扩充;其目的是在分子基础上描述病原体种群差异以及在感染、致病机理、免疫和治疗反应中分子的和细胞的效用过程.随着疟疾分子生物学研究的深入,疟疾在预防、治疗和流行病学领域的传统观念受到深刻的影响.目前,疟疾在全球引起的疾病负担不但没有减轻,一些地区反而有所加重,为加强这些地区的疟疾防治,降低发病率和死亡率,对疟疾,特别是恶性疟进行了大量的研究,在疟疾分子生物学及应用技术方面取得了很好进展,为疟疾的传播和防治提供了新的技术手段.
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流感病毒分子生物学研究进展
2003年底至2004年初韩国、泰国、日本、越南和我国相继暴发禽流感,越南、泰国出现了禽流感病毒感染人并致死的病例.经实验检测证实,此次流行的禽流感病毒为H5N1变异株,目前,从亚洲禽类分离出的H5N1病毒株变异迅速,在鸟类中出现大范围禽流感流行,增加了人类暴露的机会.随着感染人数增多,会增加禽和人流感病毒株的基因重组机会[1].由于流感病毒抗原的特异性,其变异株和疫苗的预防效果均密切关联.因此,对流感病毒变异的研究一直是国内外学者关注的热门课题.随着分子生物学技术的发展,人们早已开始从分子水平探讨流感病毒的变异机制及其流行规律,人类流感与动物流感的关系等方面的研究均已取得了重大进展.现将流感病毒基因组结构,病毒变异特性,病毒在不同宿主中的变异速度及其变异的分子基础等诸方面综述如下.
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心律失常的分子基础与治疗研究进展
近年来遗传性QT延长综合征(LQTS)的分子与遗传研究取得了突破性进展,架起了基础研究与临床心脏病学的桥梁,引导着人们开始从离子通道及基因水平去探索心血管疾病的根本原因.本文对以心律失常为突出表现的家族性心脏病的分子基础与治疗进展做一综述.1 遗传性LQTS1.1 LQTS的分子基础与离子通道LQTS包括两类,即Romano-Ward综合征(R-WS)与Jervell-Lang-Nielson综合征(J-L- NS).1991年Keating等[1]通过基因连锁分析证实了与LQTS相关的第一个基因位点在第11号染色体的11 p 15.5.随后人们很快发现多种基因突变可导致LQTS[2] .研究表明,LQTS是由于多种调控心室肌细胞膜复极化离子通道的基因突变,导致心室肌复极延长的综合征.目前已发现8个基因120多种突变与LQTS有关.根据突变基因分为五种遗传类型[2](表1).至今已识别100多个LQTS家族为KVLQT1突变,故KVLQT1是R-WS常见的原因.HERG基因也是药物引起QT延长致获得性LQTS和尖端扭转型室性心动过速(VT)的主要作用部位,因此遗传性LQTS2和药物引起的获得性LQTS有一定的病理关系[3].另外,有几个LQTS家族不能连锁到任一已知的LQTS基因位点,故LQTS尚有其它的致病基因 [2].
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细胞兴奋:从起搏电流到超极化激活的环核苷酸门控通道
心脏传导组织特定心肌细胞的起搏点功能就在于这些细胞可以产生舒张期自动去极化.在动作电位(AP)结束时,起搏点去极化可使膜电位逐渐增高接近新AP启动的阈值,因而产生周而复始的电活动.起搏点去极化的离子机制是一种超极化激活的电流If.这种电流首次在兔窦房结(SAN)上描述时曾被称做"特种电流(funny current, If; 或queer current, IQ)",现在也称做超极化激活的阳离子电流(hyperpolarization-activated cation current, Ih),原因是它有几种不同寻常的特点,包括超极化激活、钾钠离子通透、胞内cAMP调节及微弱的单通道电导等[1,2].在心脏和神经原细胞,该通道控制自主活动和兴奋性.近超极化激活的环核苷酸门控(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated,HCN)亚单位的克隆为理解If 通道特性提供了分子基础.笔者将就该领域的新进展做一综述.
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胃癌浸润和转移中基质金属蛋白酶及其抑制剂的分子基础和临床价值
目前,对于胃癌发展和演进过程中的癌症相关基因的研究已获得长足的进步,但其确切的病因学和发病机理仍未完全明了,其浸润和转移机理也亟待深入探讨.
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尿激酶型纤溶酶原激活物对乳腺癌转移的影响
乳腺癌在早期即可发生转移,严重影响生存质量.肿瘤侵袭转移是一个多步骤的复杂过程,包括肿瘤细胞的黏附和脱黏附,细胞外基质的降解和重建等过程[1].胞外基质降解是肿瘤浸润转移的首要步骤和分子基础,大量的研究资料表明,尿激酶型纤溶酶原激活物( uPA)参与细胞外基质降解,在肿瘤浸润和转移中起到主要作用[2].
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限制型心肌病和缩窄性心包炎的影像学诊断
心肌病种类繁多,1996年,世界卫生组织/国际心脏病学会联合会将原发性心肌病分成扩张型、肥厚型、限制型以及致心律不齐性右室型心肌病和未分类型心肌病[1].2006年,美国心脏协会对心肌病分类提出了新的建议[2].新分类以基因及分子基础为依据,将心肌病分为原发性和继发性.原发性心肌病又分为遗传性、混合性和获得性3种类型.在新的分类中肥厚型心肌病属于遗传性,而扩张型和限制型属于混合性.
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前列腺癌发生的分子基础
前列腺癌是男性常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤,去势治疗是其主要的初期治疗手段,但其中大部分患者的肿瘤仍会复发、转移及进展成为去势抵抗性前列腺癌.肿瘤分子生物学研究揭示了较多前列腺癌发生及进展相关的易感基因、抑瘤基因和癌基因及其变异,为优化前列腺癌的预防、诊断和治疗策略提供了依据.
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葡萄球菌中β-内酰胺类抗生素抗性系统的分子基础
β-内酰胺类抗生素(β-lactams)是某些真菌(如产黄青霉)分泌的用来抵御细菌感染的次生代谢产物,它通过不可逆地抑制细胞壁合成和修复的有关酶类,来杀灭正在生长分裂的细菌细胞[1].自从Fleming 1929年发现青霉素具有杀菌作用以来,β-内酰胺类抗生素仍被广泛使用.但是,随着抗生素的大规模应用,细菌对抗生素的抗性问题已凸现出来.近年来葡萄球菌的抗性机制研究,已有大量报导[2~3].为进一步了解葡萄球菌中调控β-内酰胺类抗生素抗性的信号传导机制与途径,本文就葡萄球菌中β-内酰胺类抗生素抗性系统的分子基础综述如下.
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胞质转硫酶及其催化的硫酸化反应
硫酸化反应是人体化学防御系统的一部分,同时在芳香胺、多环芳烃等许多化学致癌物的生物活化中起重要作用。近来对硫酸化反应和转硫酶分子作用机理的研究进展很大,本文将对硫酸化反应在解毒和生物活化中的作用以及影响它们的一些遗传和环境因素作一论述。1 转硫酶超家族 自然界从细菌到人都有硫酸化反应,反应底物多种多样。硫酸化反应都由转硫酶(sulphotransferase, ST)基因家族的表达产物催化,且绝大多数反应利用了活性硫酸盐供体3’-磷酸腺苷5’-磷酰硫酸(PAPS)[1]。在每种特定的哺乳动物,STs都有各自不同的特异性底物。这些酶可分为两大类:苯酚转硫酶(PSTs)和羟基类固醇转硫酶(HSTs)。重组DNA技术表明STs生物学特性的不同都有其分子基础,氨基酸序列分析表明人STs可分为明显不同的两个家族,它们的序列约有40%以上同源[2]。 PST家族有微小的异质性,由不同实验室分离的P-PST,其cDNA编码的氨基酸序列有不到5个氨基酸的差异。近弄清了多种STs的基因结构及染色体定位,这些编码基因已被克隆、测序和作图,结果分别为P-PST/ST1A3(STP,16p12.1-11.2),M-PST(STM,16p11.2),HST(STD,19q13.3),EST(STE,4q13.1)。
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浅析急性早幼粒细胞白血病诊断及治疗
急性早幼粒细胞白血病发病急,骨髓与外周血中主要的细胞是原始细胞,这种病不及时治疗的话,很可能危及生命.这种病的的病因目前尚不明确.急性早幼粒细胞白血病(简称APL),是急性髓细胞白血病常见的表现,患者有明显的出血现象,偶而还有血栓凝结而引起的突然失明等表现.继发的患者经常应用化疗或放疗.继发性的APL的患者预后是较好的,其对治疗的反应和长期生存率与原发者相近.APL是急性白血病的一个独特类型,以t染色体易位为表现的特征,大约95%的患者都发生这种染色体的易位.T染色体易位产生一种由位于17号染色体与位于15号染色体的早幼粒细胞性白血病基因融合而成的合成基因,该基因转录后表达的产物是蛋白质,可使幼粒系分化阻滞在初期阶段,从而导致骨髓中的异常早幼粒细胞的增殖,终导致APL病灶的发生.因此导致APL发生的分子基础是融合基因.本文主要通过对APL的发病机制的分析,确定其诊断与治疗.
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人大颗粒淋巴细胞抗菌多肽的分离
新近的资料表明T淋巴细胞和NK细胞具有直接抗细菌、真菌和寄生虫作用,其分子基础受到关注.现已报道从猪细胞毒性T细胞和NK细胞发现一链长为78个氨基酸残基的小分子抗菌肽,并对肿瘤细胞亦具细胞毒性.本文报道从人大颗粒淋巴胞浆颗粒中分离抗菌多肽.取健康人外周新鲜血,用淋巴细胞分层液分离单个核细胞,离心洗涤,用RPMI 1640完全培养基(含rIL-21 000 U/mL),于37℃,5% CO2孵箱培养7 d.收集IL-2刺激的淋巴细胞,0.34 mol/L蔗糖匀浆,经差速离心获得胞浆颗粒,用5%乙酸提取酸性可溶物.电泳凝胶/琼脂糖弥散抗菌技术发现三条抗菌蛋白带.经制备性AU-PAGE获得HLP-1、和HLP-2和HLP-3等3个抗菌组分,琼脂糖弥散抗菌试验显示对大肠杆菌、绿脓杆菌和金色葡萄球菌等均具很强抗菌活性.SDS-PAGE分析显示HLP-3已为纯化分子,其分子量约为7 kD;HLP-2包含3个多肽,分子量范围5.6~8.8 kD;HLP-1组分相当复杂,包含6个多肽分子,分子量范围5.5~13.0 kD.
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珠蛋白生成障碍性贫血的分子诊断研究进展
珠蛋白生成障碍性贫血是一类发病率较高的常染色体显性遗传病,除输血及骨髓造血干细胞移植之外,目前尚无较好的治疗方法,产前诊断是防止重型地贫胎儿出生积极有效的应对措施.近年来,在血红蛋白异常筛查方面出现了全自动血红蛋白电泳、高效液相色谱、傅里叶变换红外光谱等新技术;在基因诊断领域出现了DNA芯片技术、悬浮点阵技术、DNA测序、多重PCR等.由于这些新的技术具有更准确、灵敏、方便等优点,它们正在逐渐取代以往所使用的旧方法.非侵入性产前诊断、种植前遗传诊断成为地贫产前诊断的重要发展方向.目前对胎儿的超声检查仍不能取代血红蛋白电泳在地贫高发地区对孕妇群体进行携带者筛查,种植前遗传诊断存在着一定的医疗风险,绝大多数病例的预防仍是通过对高风险胎儿进行产前基因诊断来实现.
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新的分子技术对乳腺癌治疗的影响
在过去的十年中,高通量技术(HTT)以准确、快速和高效的特点对科学进程起着巨大的推动作用.其对肿瘤领域的影响不仅仅局限于定量检测,还可以高效地进行新药研发并发现与治疗预后相关的生物学指标.利用高通量技术还可以更好地理解生物异质性背后的分子基础,有效地指导个体化诊断和治疗.本文将综述HTTs技术在乳腺癌领域取得的成果和目前存在的问题.
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胃癌基因研究进展
目前认为,胃癌的发生、发展是一个多因素、多步骤、多基因参与的复杂病理过程,研究这些基因,不仅能提高我们对胃癌的诊断和预后评估的确定性,并为临床上进一步提高基因或靶向治疗等手段的疗效提供理论基础.与其他消化道肿瘤的发生一样,多次基因突变结果的累积,导致癌基因的过度表达、抑癌基因的失活、DNA错配修复功能缺失是胃癌发生的重要分子基础.在胃肠道肿瘤中常见的癌基因和抑癌基因及DNA错配修复基因见表1,胃癌中常见的基因突变见表2.
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聚合酶链反应为基础的差异表达基因分析技术及其在肾脏疾病研究中的应用
随着人类基因组计划的完成,探讨基因的功能及其在人类疾病中的作用是未来基因研究工作的重点.其中,基因表达的差异分析对阐明各种疾病的分子基础具有重要意义.自90年代以来,以聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)为基础的差异表达基因分析技术,即:差异显示逆转录PCR(differential display reverse transcription-PCR,DDRT-PCR)、cDNA代表性差异分析(representational diffcrence analysis of cDNA,cDNA-RDA)和抑制性差减杂交(suppression subtractive hybridization,SSH)等在肾脏疾病研究领域中被广泛应用并已经成功地分离和克隆了一些与肾脏疾病相关的基因.结合自己的研究工作,我们主要介绍这3种技术的基本原理、主要操作方法、各自的优、缺点以及它们在肾脏疾病研究中的应用.
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H7N9禽流感病毒对人类致病的分子基础分析
[目的]了解H7N9禽流感病毒对人类致病的分子特征,为更好地预防与治疗H7N9人禽流感提供科学依据.[方法]从GISAID数据库中下载中国2013年分离的所有H7N9禽流感病毒株的基因及蛋白序列,并从NCBI数据库中下载其他相关的流感病毒序列,运用生物信息学软件分析H7N9禽流感病毒基因的系统进化特征、受体结合位点、宿主特异位点、飞沫传播关键氨基酸位点、致病及毒力相关位点、耐药性位点及潜在糖基化位点等的变异情况.[结果]2013年中国流行的H7N9禽流感病毒为四源重组病毒,所有基因片段均来源于禽类,不含任何人流感病毒基因;病毒HA的受体结合位点发生了2个关键氨基酸的变异(G186V和Q226L);在与飞沫传播有关的关键氨基酸位点中,个别氨基酸已发生了变异(T160A、Q226L);该病毒具有8个毒力增强位点;所有分离株的M2均发生了S31N变异;分离株A/Shanghai/1/2013的NA的耐药位点发生了R294K变异;所有毒株的潜在糖基化位点均相对保守.[结论]H7N9禽流感病毒为四源重组的新型禽流感病毒.该病毒具有与人呼吸道上皮细胞SAa-2,6 Gal受体结合的分子基础,但目前尚未获得经飞沫传播的充分条件,人传人的可能性不大.该病毒具有低致病性禽流感病毒的分子特征,表明对禽类致病性不强,但其对人类呈高致病性,这可能与其毒力位点的特征有关.所有分离毒株均发生了对离子通道抑制剂金刚烷胺类药物的耐药性突变,个别毒株已发生了对神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(达菲)的耐药性突变.
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细胞因子多态性与肺炎易感性的研究进展
多年来,抗生素挽救了无数感染患者的生命,但临床上仍可见到已使用有效抗生素的患者,肺部炎症反应却无法控制,甚至发展为脓毒性休克.因此,对于严重感染性疾病,查明其发病机制,了解炎症发生发展的分子基础,是当今抗炎诊疗研究的热点.同时,有研究显示,在机体炎症发生发展过程中,存在着致炎与抗炎因子的动态平衡失调,造成过度代偿炎症综合征,进一步加重对机体的损伤.有大量研究显示,IL-10,TNF-α等因子存在基因多态性,并且与肺部炎症发展息息相关.
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子宫颈癌相关抑癌基因的研究新进展
宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一,严重威胁到女性的健康与生命.宫颈癌的发病是一个多基因、多步骤的结果,其中抑癌基因功能的丧失和癌基因的表达是其细胞癌变的分子基础.