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特异性嵌合抗原受体的T细胞肿瘤免疫治疗相关专利申请状况分析与研发进展
1989年,Eshhar研究小组首次提出将针对肿瘤抗原单克隆抗体的可变区和T细胞受体(T cell receptor,TCR)的亚基融为一体,重定向T细胞的免疫反应.表达特异性嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)的T细胞以抗原依赖、非MHC限制的方式结合肿瘤抗原,启动并活化下游级联反应,特异性杀伤肿瘤[1].这一尝试开启了嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T immunotherapy)的序幕.该疗法的一般程序是将患者的免疫T细胞在体外通过生物技术改造,采用B细胞的抗体基因和T细胞表面受体基因结合,用载体导入患者的免疫T细胞,从而使T细胞具有靶向性,令其识别肿瘤细胞表面的抗原,然后把T细胞输回给患者,达到识别、杀死肿瘤细胞的治疗效果.
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肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)受体的表达及TRAIL的抗癌作用
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)可特异性杀伤肿瘤细胞同时赦免正常细胞.近有报道,化疗可加强TRAIL诱导肺癌细胞凋亡 [1].本研究意在观察TRAIL受体(TRAILR)的表达及TRAIL与顺铂、紫杉醇联合作用的抑癌性.
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黑色素瘤抗原基因在肝细胞癌细胞株中的表达
黑色素瘤抗原基因(MAGE)是van der Bruggen等[1]于1991年发现的重要的肿瘤相关基因,在肝癌标本中MAGE-1表达率达80%左右,应用MAGE抗原肽对手术、化疗等常规方法治疗效果差的肝细胞肝癌(HCC)进行免疫治疗有一定的应用价值和可行性[2,3].应用MAGE抗原肽对HCC进行免疫治疗的体外研究的关键是,诱导出对带有MAGE抗原的靶细胞具有特异性杀伤性能力的细胞毒淋巴细胞(CTL).本实验对8种HCC细胞株MAGE基因的表达和人类白细胞抗原一类抗原(HLAⅠ类抗原)类型进行了研究,筛选出相应的靶细胞.
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分泌性靶向促凋亡分子基因构建、表达及其对HER2阳性肿瘤细胞的杀伤作用
为建立更敏感而特异的用于肿瘤基因治疗新策略,本研究将一段信号肽、抗肿瘤表面抗原HER2的抗体、具有膜转位作用的肽段和几种促凋亡分子融合,构建了几种靶向促凋亡蛋白.体内外实验研究证实,这种重组分子表达分泌后,能够特异性识别和内化进入HER2阳性肿瘤细胞,继而带有部分PEA Ⅱ转膜结构域的促凋亡蛋白转位进入胞质,诱导细胞凋亡,实现特异性杀伤HER2阳性肿瘤细胞和抑制HER2阳性肿瘤生长的作用.
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抗肿瘤药物的不良反应
药物的不良反应是指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应.人体内的肿瘤细胞是由正常细胞发生恶性变化而形成的.迄今,特异性杀伤肿瘤细胞的药物还很少,这样在使用化疗药物的同时也会在一定程度上对正常细胞造成损伤.
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肿瘤病人自体CIK和ECTL细胞治疗的护理
CIK为细胞因子诱导的杀伤细胞,是一种新型、高效,具有广谱杀瘤活性的免疫效应细胞,ECTL为肿瘤抗原特异性杀伤T淋巴细胞,是通过树突状细胞(DC) 摄取、加工肿瘤抗原为抗原多肽提呈给 T细胞,使 T细胞被充分激活、增殖为 CTL,启动细胞免疫机制,特异性杀伤肿瘤细胞.CIK和ECTL治疗均为免疫细胞治疗,是肿瘤治疗的重要综合方法之一,并在临床上显示了一定的应用前景[1].
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TIM3在肿瘤微环境中作用的研究进展
恶性肿瘤严重影响人类健康,目前肿瘤的治疗手段包括放疗、化疗及分子靶向性治疗[1]。细胞免疫系统对肿瘤细胞的杀伤过程包括:肿瘤细胞的识别、肿瘤抗原被呈递给T细胞、T细胞激活及特异性杀伤肿瘤细胞。在这个过程中,T细胞的激活需要协同刺激信号,而这些信号需要“免疫检查点”的调控[2],“免疫检查点”分子研究较多的有:T细胞免疫球蛋白黏液素3( TIM3)、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、程序性细胞死亡因子-1(PD-1)及其配体( PD-L1)等,它们在肿瘤微环境的免疫调节中起重要作用,本文将对其在肿瘤微环境中的作用展开综述。
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艾灸血清对肿瘤浸润淋巴细胞特异性杀伤活性的影响①
目的:观察艾灸血清培养的肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocytes ,TIL) 中CTL的杀伤活性、各组TIL对不同瘤株的杀伤活性以及艾灸血清对TIL诱生的IFN-γ、TNF-α活性的影响.方法:用艾灸血清培养TIL,通过3H-TdR释放法和ELISA进行检测.结果:发现艾灸血清能明显提高指数生长期TIL中CTL 的杀伤活性,艾灸血清培养的TIL存在对同种异体的肿瘤有特异性杀伤的T细胞克隆,艾灸血清能促进TIL细胞诱生TNF-α和IFN-γ.显著提高TIL培养上清中的TNF-α含量,一定程度上增强TIL产生IFN-γ的水平.结论:艾灸血清能在一定程度上促进TIL的特异性杀伤活性.
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疫苗:肿瘤特异性杀伤(T淋巴)细胞CTLs的有益助手
人体自然免疫系统通过被类浆细胞化树突状细胞(pDCs)和B细胞选择性表达的Toll样受体9(TLR9)来识别在细菌或病毒DNA中的被称为CpG基序的序列,并引起适应性免疫应答的发生,这些基序因此被研究作为潜在的新的疫苗佐剂.Hartmann及其同事首次注意到CpG DNA能增强人体免疫系统中CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的应答.
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树突状细胞调节和细胞因子诱导的杀伤细胞的抗肿瘤机制及其在结直肠癌治疗中的应用前景
利用细胞因子诱导树突状细胞(dendritic cell,DC)和细胞因子诱导的杀伤细胞(cvtokine induced killer,CIK细胞),以肿瘤抗原冲击DC,将经过抗原冲击的DC和CIK细胞按一定比例混合进行共培养,得到一种新的免疫效应细胞群,即DC调节和细胞因子诱导的杀伤细胞(DCIK细胞).DCIK细胞具有识别和特异性杀伤恶性细胞的作用,打破了放化疗"敌我不分"的状况.DCIK细胞不但存活率高,增殖能力强,而且对肿瘤细胞具有特异性杀伤能力,为肿瘤免疫治疗开创了一条新的途径.
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树突状细胞疫苗治疗慢性乙型肝炎的临床观察
形成慢性乙型肝炎的重要原因之一是树突状细胞(DC)功能缺陷.已知DC是功能强的抗原递呈细胞,也是惟一能激活初始型T淋巴细胞的抗原递呈细胞,在T淋巴细胞介导的细胞免疫中起重要作用.当用特异性病毒抗原负载DC时,有可能通过诱导抗原特异细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性而特异性杀伤表达病毒抗原的靶细胞[1].利用DC进行主动免疫治疗很可能成为慢性乙型肝炎治疗的有效途径[2,3].据此利用乙型肝炎病毒(HBV)的S基因表达产物致敏DC,用于轻度慢性乙型肝炎的治疗,现报道如下.
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IL2/IL2R系统介导重组IL2-毒素融合蛋白靶向杀伤高表达IL2R的恶性血液病细胞
恶性血液病的靶向杀伤治疗已成为必然的发展趋势,利用细胞因子与其受体的特异性结合来导向传递重组细胞因子-毒素融合蛋白,以达到特异性杀伤高表达相应细胞因子受体恶性血液病细胞的新策略标志着肿瘤导向杀伤研究的新进展之一.
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IL6/IL6R系统介导重组IL6-PE40外毒素融合蛋白靶向杀伤白血病细胞的新策略
目的:利用细胞因子-受体的特异性结合来靶向杀伤肿瘤是新一代导向杀伤策略.鉴于白血病细胞异常高地表达IL6/IL6R系统,而正常造血细胞几乎不表达抑或微量表达这一事实,我们率先在国际上开展了利用IL6/IL6R系统介导重组IL6-PE40外毒素融合蛋白特异性杀伤高表IL6R白血病新策略的科学性及可行性的探讨.方法:1. IL6-PE40的构建、表达及纯化:常规进行RNA提取、RT-PCR、质粒提取、酶切、回收、连接、转化、鉴定IL6、PE40及IL6-PE40融合基因的序列分析等.将所构建的含IL6-PE40重组质粒在大肠杆菌表达,用HPLC半制备分离其产物,SDS-PAGE及Western-blot鉴定.IL6-PE40的细胞毒活性采用[3H]-亮氨酸掺入U266骨髓瘤细胞检测.
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单克隆抗体在血液系统疾病中的应用价值
1引言早在1953年,就有人提出利用抗体特异性杀伤肿瘤细胞用于肿瘤的临床治疗,但直至1975年Kohler和Milstein发明了杂交瘤技术使大规模生产针对特异性抗原的单克隆抗体(单抗)成为可能后,才使其成为现实.
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树突状细胞负载甲胎蛋白、细胞毒性T细胞表位肽后的免疫应答
目的用负载hAFP 218-226位LLNQHACAV九肽的树突状细胞(dendritic cells,DC)诱导自身淋巴细胞,使之活化为肝细胞癌(HCC)特异性细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL),并特异性杀伤HCC细胞.方法在体外用GM-CSF和IL-4诱导HLA-A2+健康志愿者外周血单核细胞,使其分化为高纯度DC.用负载hAFP 218-226位LLNQHACAV九肽的DC诱导自身淋巴细胞,使之成为HCC特异性CTL.结果诱导的DC分泌较高水平的IL-12(17.6-21.5 pg/m1),其中以第7天为高(21.5 pg/m1),经DC和DC负载AFP表位肽后活化的淋巴细胞培养上清液中TNF水平均比在IL-2条件下培养的未活化淋巴细胞高,L929细胞死亡百分率分别为80 6%和11.6%;经DC和DC负载AFP表位肽后活化的淋巴细胞培养上清液中IL-12水平分别为20.5 pg/ml和46.9 pg/ml,经DC活化后淋巴细胞增殖指数大于3.活化后的淋巴细胞不但特异性杀伤HLA-A2+的HCC细胞HepG2和负载AFP表位肽的T2细胞,而且还不同程度杀伤HLA-A3+HCC细胞Alexander和其它表型HCC细胞,对NK细胞敏感的靶细胞慢性髓原白血病细胞K562也有较强的杀伤作用.结论负载hAFPHLA-A2限制性CTL九肽的DC对表达AFP HCC的研究和治疗有潜在的应用价值.
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树突状细胞负载肝癌可溶性抗原后的免疫应答
目的用负载肝癌可溶性抗原的DC诱导肝癌特异性T细胞.方法在体外用GM-CSF和IL-4诱导健康人外周血单核细胞,使其分化为高纯度树突状细胞(DC).用负载人肝癌细胞株SMMC-7721可溶性抗原的DC诱导自身淋巴细胞.结果诱导后淋巴细胞增殖指数大于1.5,表面CD56分子表达下降,CD3+ T / CD4+ T和CD3+ T / CD8+ T细胞比例增加,以CD3+ T / CD4+ T细胞比例增加为明显.CD4 / CD8比例由诱导前的0.84增加为1.04, 活化前后γδ+ T比例没有改变.活化后的淋巴细胞不但可杀伤SMMC-7721细胞,同时还可不同程度的杀伤其它3株肝癌细胞.另外,诱导7 d的DC可不同程度的抑制4株肝癌细胞和胃癌细胞.结论实验结果为肝癌DC疫苗的研究提供了理论基础.
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DC负载肝癌相关抗原后诱导CTL的效应与机理研究
目的:探讨DC负载肝癌相关抗原后诱导CTL的效应与机理.方法:用GM-CSF 和IL-4从健康人外周血诱导DC,使之负载肝癌相关抗原,用流式细胞术检测负载肝癌抗原后DC 对自身淋巴细胞的活化 ;分别用MTT法和ELISA检测负载肝癌相关抗原后DC活化的淋巴细胞培养上清中TNF和IL-12水平;用原位杂交检测淋巴细胞内IFN-γ mRNA表达;用流式细胞术检测负载肝癌相关抗原DC活化后淋巴细胞表面Fas-L表达;后检测负载肝癌相关抗原DC活化的淋巴细胞对肝癌细胞的特异性杀伤及淋巴细胞培养上清对肝癌细胞的非特异性抑制.结果:负载肝癌相关抗原DC在体外诱导活化的淋巴细胞在体外对肝癌细胞的杀伤以特异性CTL为主,同时分泌较高水平Th1型细胞因子IL-12和TNF,负载抗原DC 活化的淋巴细胞培养上清对肝癌细胞也具非特异性抑制作用.结论:研究结果为肝癌DC疫苗的进一步研究及临床应用奠定了基础.