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Skp2的特点及与肿瘤的关系
细胞周期调控机制的紊乱是肿瘤发生、发展中的重要分子事件.细胞周期调控是由复杂的闭合网络完成,其中细胞周期素(cyclin)-细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclindependent kinase,CDK)-细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitors,CDKI)在细胞周期调控中发挥重要作用.
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幽门螺杆菌对AGS细胞p53、p21WAF1/CIP1和p27KIP1基因转录的影响
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物(Cyclin-dependent kinase inhibitors,CDKIs)负调控CDKs活性,主要有p16INK4a和p15INK4b及p21WAF1/CIP1和p27KIP1等两类.p53基因亦可调控细胞周期及凋亡,异常的细胞凋亡与消化道等肿瘤密切相关.本文采用MP-RT-PCR检测了cagA+/CagA+和cagA-/CagA- Hp菌株感染前后AGS细胞p53、p21WAF1/CIP1和p27KIP1转录水平的改变,以期了解Hp诱导细胞癌变和细胞周期阻滞的关系及可能的机制.
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晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展(VCD)
吉非替尼(Gefitinib)及厄洛替尼(Erlotinib)系小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs),通过阻断细胞内受体中的ATP结合位点,阻止下游信号传递而产生抑制肿瘤作用.
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棘皮动物微管结合蛋白4-间变淋巴瘤激酶融合基因与非小细胞肺癌的关系
近年来,针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)已成为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)治疗方面的里程碑性进展,但对EGFR突变阴性者疗效欠佳,且部分病例存在获得性耐药,因此,寻找新的分子靶点成为NSCLC治疗中的关键问题.棘皮动物微管结合蛋白4-间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase with the echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4-ALK)是在肺癌患者中发现的新型融合基因,其与EGFR及v-Ki-ras2大鼠Kirsten肉瘤病毒癌基因同源基因(v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)突变不共存,且含有该融合基因的肺癌患者具有特定的临床特征,提示该基因是肺癌特异性较高的分子标志物.除此之外,Ⅱ期临床试验结果表明,ALK-TKI对EML4-ALK阳性的NSCLC患者有显著的抗肿瘤作用.基于以上两点,EML4-ALK可能成为继EGFR之后的又一分子靶点,其分子特点、临床特征、检测方法及临床试验等多方面均引起了人们的广泛关注.现将EML4-ALK融合基因的有关内容综述如下.
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Cyclin D1、Rb、P16蛋白在急性淋巴细胞白血病中的表达
细胞周期的正常演进依赖于周期素(cyclins)和周期素依赖激酶抑制因子(cyclin dependent kinase inhibitors,CDKIs)对细胞周期素依赖激酶(CDKs)的正负平衡调节作用.人类恶性肿瘤中,常常出现细胞周期调节蛋白的异常表达.当前的研究结果提示,Cyclin D/CDKs/CDKIs途径的异常可能代表着肿瘤发生的一条共同途径[1-3].我们应用免疫细胞化学方法分析28例儿童急性淋巴细胞白血病(ALL,简称急淋)的Cyclin D1、视网膜母细胞瘤易感基因产物PRb、细胞周期素依赖激酶抑制因子P16的表达,探讨细胞周期调节蛋白在小儿ALL中的改变.
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Jadomycin B, an Aurora-B kinase inhibitor discovered through virtual screening
Aurora kinases are clearly implicated in tumorgenesis and have emerged as promising targets for cancer therapy in recent years. In a virtual screening attempt, 22 compounds were identified from nearly 15,000 microbial natural products as potential small-molecule inhibitors of human Aurora-B kinase. When tested in yeast models, 2 compounds (one is Jadomycin B) showed preferential inhibition of ipll-321 (yeast Aurora kinase temperature sensitive mutant) than wild type yeast cell, suggesting these compounds are true Aurora kinase inhibitors. Further in vitro biochemical assay using purified recombinant Aurora-B kinase showed Jadomycin B inhibits Aurora-B activity in a dose-dependent fashion while two Jadomycin congeners, Jadomycin S and T, showed no activity.
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p27Kipl在喉鳞状细胞癌癌变过程中表达的临床意义
依赖性激酶抑制蛋白(cyclin-depen-dent kinase inhibitors,CDKI)是近年分离得到一类重要的细胞周期调控蛋白,参与细胞周期的负调控,可防止细胞过度增殖和恶变[1].p27Kipl(简写p27)基因是新近发现的CDKI家族成员之一,其基因定位于12p12-13.1,编码的p27蛋白可抑制细胞从G1期进入S期而参与细胞的负调控.本文采用免疫组化法通过对p27蛋白在喉鳞状细胞癌(laryngeal squamous cell carcinoma,LSCC)、喉不典型增生病变和喉正常粘膜的表达,探讨p27与LSCC的相关性.
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p27蛋白在卵巢浆液性囊腺癌中的表达及意义
真核生物的细胞周期受一系列调控因子的调节与控制,其正常与否和细胞以及个体的生长、分化、衰老和癌变密切相关.参与细胞周期调控的主要分子有:细胞周期蛋白(cyclin),细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinases,CDKs)和CDK抑制蛋白(cyclin dependent kinase inhibitors,CDKI) .其中CDKI通过与cyclin,CDK或cyclin-CDK复合物的结合,抑制CDK的活性,导致细胞周期的停滞,阻断细胞的增殖过程.p27蛋白是Polyak等[1]于1994年发现的一种分子量为27KD的热稳定蛋白质.近年来研究表明,p27是一种非特异细胞周期抑制蛋白(CDKI),主要与Cyclin E-CDK2、Cyclin A-CDK2和Cyclin D1-CDK4紧密结合,并抑制其活性,从而抑制细胞由G1至S期转化2.应用免疫组化的方法检测卵巢浆液性囊腺癌组织中p27蛋白的表达情况,探讨其与卵巢浆液性囊腺癌的关系.
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Prostate cancer (PCa) is the second most common malignancy among men in the world. Castration-resistant prostate cancer (CRPC) is the lethal form of the disease, which develops upon resistance to ifrst line androgen deprivation therapy (ADT). Emerging evidence demonstrates a key role for the PI3K-AKT-mTOR signaling axis in the development and maintenance of CRPC. This pathway, which is deregulated in the majority of advanced PCas, serves as a critical nexus for the integration of growth signals with downstream cellular processes such as protein synthesis, proliferation, survival, metabolism and differentiation, thus providing mechanisms for cancer cells to overcome the stress associated with androgen deprivation. Furthermore, preclinical studies have elucidated a direct connection between the PI3K-AKT-mTOR and androgen receptor (AR) signaling axes, revealing a dynamic interplay between these pathways during the development of ADT resistance. Thus, there is a clear rationale for the continued clinical development of a number of novel inhibitors of the PI3K pathway, which offer the potential of blocking CRPC growth and survival. In this review, we will explore the relevance of the PI3K-AKT-mTOR pathway in PCa progression and castration resistance in order to inform the clinical development of speciifc pathway inhibitors in advanced PCa. In addition, we will highlight current deifciencies in our clinical knowledge, most notably the need for biomarkers that can accurately predict for response to PI3K pathway inhibitors.
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非小细胞肺癌驱动基因及逆转耐药新研究进展
肺癌目前是全球具威胁性肿瘤疾病之一,发病率或死亡率均居世界首位。随着人们生活环境逐渐恶化,每年新增肺癌患病数及新增死亡数都居高不下。近几年来,关于肺癌的治疗已经取得了比较大的进展,无论是患者生存期还是生活质量均有提高。随着分子生物学的飞速发展,人们对肿瘤的发生发展的认识已从传统的组织学水平逐渐深入到分子水平。因传统的标准化疗周期长、毒副反应大,为克服这一难题,国内外肿瘤专家发现了越来越多的肿瘤驱动基因,有效的抗肿瘤靶点已逐渐浮出水面。然而,几乎所有的靶向药物在初始治疗后的9-12个月都会出现耐药问题[1,2]。现如今临床使用酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitors,TKIs)的耐药性是其存在普遍也是大的障碍,更是如何延长晚期NSCLC患者生存时间关键问题。本文将对近些年来关于肺癌相关驱动基因以及TKIs的耐药问题进行综述,并对未来的靶向治疗做出展望。
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推进循环肿瘤细胞和肺癌的发展
肺癌仍然是世界上致命的肿瘤.每年有超过100万人因此病丧生[1].(肺)癌常见的死因是转移癌.肿瘤细胞在起病部位之外的组织中传播和生长,肿瘤负荷迅速增加[2].非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)约占所有肺癌病例的85%,并且是全球癌症相关死亡的首要原因.约70%的患者在就诊时已达疾病晚期,无法开展有效治疗[3].近十年中已经研发出用于肺癌特殊亚型的新药物.针对致癌基因突变蛋白的靶向治疗是当前的研究重点[4].靶向治疗以从原发部位肿瘤样本中获得的活检标本特点为基础.具有此类特征的佳实例为内皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor mutations,EGFR)的突变和棘皮动物微管样蛋白4-间变淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule-associated proteinlike4/anaplastic lymphoma kinase rearrangements,EML4/ALK)的重排,目前已研发出针对它们的特异性药物[合称为酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs).主要针对肺腺癌中非吸烟患者的抗活化激酶域(EGFR)的特异性TKIs的研发,是治疗非吸烟患者肺腺癌的一个重大进展[5].
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分子检验的新时代,EGFR-TKI治疗的新时代
大约30年前,表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)被认为是癌症治疗较为合适的靶点[1-2]。随后,肿瘤学家尝试去观察部分恶性肿瘤细胞的增殖是否依赖于EGFR的激活以及相应细胞内酪氨酸激酶下游信号的传递。针对该增殖信号通路的药物如酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)在不同恶性肿瘤中作用的研究结果发现:偶尔在非小细胞癌患者中可以观察到患者对该类药物具有良好应答[3]。各种临床因素(如亚裔、非吸烟者、女性)[4-7]以及分子生物学因素(如EGFR蛋白表达量,EGFR拷贝数)曾被认为是这一选择性优势的原因[8-10]。后来人们认识到EGFR酪氨酸激酶域突变(mutations in the kinase domain of the EGFR,EGFR-MT)可能是引起这些良好应答的主要原因[11-14]。
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表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合治疗恶性肿瘤的进展
近年来,肿瘤的发病率逐年上升,靶向治疗已经成为人们关注的焦点,并已取得一定的成果.表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)便是近年来研究多的一种靶向治疗药物之一.其主要代表药物有吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、埃罗替尼(erlotinib)、凡德他尼(vandetanib)和西妥昔单抗(cetuximab),这些药物在临床上治疗恶性肿瘤已取得了一定的疗效,尤其是非小细胞肺癌,其中使用吉非替尼治疗化疗失败的非小细胞肺癌患者被认定为临床常规.但对于其他的恶性肿瘤,如胃癌、胰腺癌等,单纯使用EGFR-TKI效果欠佳,有学者认为与恶性肿瘤生长发展的阶段性和复杂性有关.在单一靶向治疗效果欠佳的情况下,使用EGFR-TKI联合其他药物治疗恶性肿瘤可能会取得更好的疗效.本文对EGFR-TKI联合其他药物治疗恶性肿瘤的进展作一综述.
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非小细胞肺癌EGFR基因异质性研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs) 分子靶向治疗的问世使晚期非小细胞肺癌( non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗获得了突破性进展.它以疗效明显、毒副反应轻、口服方便等优点迅速占据了肺癌市场.日本和韩国[1,2]分别报道了吉非替尼上市前后晚期NSCLC患者生存的回顾性研究,结果发现吉非替尼上市后患者的生存期较上市前明显延长.
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获益于厄洛替尼治疗的非小细胞肺癌患者的分子标记物
肺癌在多数国家是癌症死亡的首要原因,其高死亡率与首诊已属晚期和对目前治疗策略的抵抗密不可分.非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)广泛表达表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)蛋白,小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)抑制剂例如厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)可以结合到ATP结合部位,阻断下游信号通路的激活.
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p27kip1基因及其在恶性肿瘤中的表达
越来越多的证据表明,细胞分裂的精确性及定时性是正常细胞生长和分化所必需的,包含于这一过程中的蛋白质及基因的改变与肿瘤发生及恶性表型密切相关.其中,令人注目的就是细胞周期素(Cyclin)-细胞周期素依赖性蛋白激酶(Cyclin dependent kinase,CDKs)-细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制剂(Cyclin dependent kinase inhibitors ,CDKIs)这一细胞网络调控系统.