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乙型和丙型肝炎病毒蛋白对于细胞周期素A的调节研究
0引言细胞周期(cell cycle)是细胞分裂增生的经典概念,过去的研究主要集中在细胞周期的形态学描述上.随着细胞周期素(cyclin)和细胞周期素依赖性激酶(cyclin dependentkinase,CDK)的发现及其作用机制的研究进展,使得我们对于细胞周期调节有了分子生物学水平上的深入认识.细胞周期的分子生物学调节机制的研究,也促进了肿瘤形成的分子生物学机制的研究,同时对于肿瘤病毒(oncogenic virus)引起正常细胞的恶性转化机制的研究具有十分重要的促进作用.
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乙型和丙型肝炎病毒对细胞周期素及细胞周期素依赖性蛋白激酶的调节
0引言乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染与肝细胞癌(HCC)发生发展之间的密切关系,早已被大量的临床医学和临床流行病学资料所证实[1].随着细胞周期(cell cycle)调节的分子生物学机制研究不断深入,特别是关于细胞周期素(cyclin)、细胞周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)的发现,使得细胞周期这一经典的概念又有了新的内容,大大促进了肿瘤形成的分子生物学研究的进展[2].
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细胞周期素A与白血病
细胞周期的调控是极其复杂的,现已知在细胞周期中存在着许多检测点,这些检测点受控于细胞周期素(cyclins)、细胞周期素依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)、细胞周期素依赖性激酶抑制剂(cyclin dependent kinase inhibitor,CDI)、某些癌基因及抑癌基因的表达,其中cyclins是正性调节因子,必须与相应的CDK结合形成cyclins-CDK复合物,并经磷酸化/脱磷酸化修饰后方具有生物活性,促进与细胞周期有关的蛋白基因表达,从而对DNA合成、有丝分裂活动等进行调控.
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细胞周期蛋白D1的表达与乳腺浸润性导管癌的临床病理相关性
细胞周期蛋白(cyclin)是细胞有丝分裂过程中的一组重要蛋白,是细胞周期调节因子之一,通过相应的周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)及其抑制因子(cyclin-dependent kinases inhibitor,CKI)对细胞周期中G1/S期起重要调控作用[1].正常细胞中cyclin的合成和降解受到高度有序的调节,但乳腺癌细胞中却往往有异位表达.本研究应用免疫组织化学方法和回顾性方法探讨细胞周期的正相调节因子Cyclin D1在乳腺癌标本中的表达及其与经典的临床病理指标的关系.临床按TNM分期.
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子宫内膜癌组织p27蛋白、细胞周期素E和增殖细胞核抗原的表达及其临床意义
细胞周期素E(cyclin E)是G1期的周期蛋白,与细胞周期素依赖性激酶(CDK)2在G1期末结合而发挥作用,促进细胞进入S期.p27蛋白是一个多功能CDK抑制剂.目前,在多种肿瘤的研究中发现了p27蛋白、cyclin E表达的异常,而增殖细胞核抗原(PCNA)是反映细胞,特别是恶性肿瘤细胞增殖活性的一个指标.本研究拟通过免疫组织化学方法探讨其在子宫内膜癌中的表达及临床意义.
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急性白血病及骨髓增生异常综合征患者p15基因甲基化模式改变及其意义
p15基因是位于染色体9p21的一个抑癌基因,其编码产物p15蛋白可抑制细胞周期素依赖性激酶CDK4/6,使Rb蛋白磷酸化受阻,从而阻止细胞由G1期进入S期.p15基因的失活可导致细胞增殖失控,与某些肿瘤的发生有关[1].但近年研究发现,在某些恶性血液病, 如急性白血病(AL)中,p15基因失活的主要原因并非基因缺失或突变,而是启动子区的异常高甲基化[2-4];有显著白血病转化倾向的骨髓增生异常综合征(MDS)中亦发现p15基因甲基化异常[5,6].为探讨p15基因甲基化异常与AL发病及MDS向白血病转化的关系,我们采用甲基化特异性聚合酶链反应(Methylation Specific Polymerase Chain Reaction, MSP)技术,对不同病期AL及MDS患者的p15基因转录起始区CpG岛甲基化状态进行了研究.
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p27Kip1与白血病
真核生物的细胞周期进程是由一系列调控因子有序的激活和灭活来调节控制的,其正常与否和细胞以及个体的生长、分化、衰老和癌变密切相关.参与细胞周期调控的主要分子有:细胞周期素(cyclin),细胞周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)和CDK抑制蛋白(cyclin-dependent kinase inhibitor,CDKI).其中CDKI通过与细胞周期素、CDK或细胞周期素-CDK复合物的结合,抑制CDK的活性,导致细胞周期停止,阻断细胞的增殖过程.目前根据结构及功能将CDKI分成两大类:一类为Ink4家族(Inhibitor of cdk4),包括p16/INK4(p16),p15/INK4(p15),p18/INK4(p18)和p19/INK(p19).另一类为Cip/Kip家族(CDK-interacting protein/kinase inhibition protein),包括p 21/WAF/Cip1(p21),p27Kip1(p27)和p57/Kip2(p57).近年来发现的p27Kip1基因及其产物主要对细胞周期进程起负调控作用,被认为是一种抑癌基因.
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细胞周期调控及其在肿瘤发生与治疗中的应用
细胞周期素(cyclin)和细胞周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDK)是细胞周期调控的基本分子[1-2].CDK的活性依赖于cyclin的存在,cyclin-CDK复合体周期性装配、激活和降解是驱动细胞周期有序进行的基本分子机制[3].已经发现cyclin有11种:cyclin A-K,CDK有10种:CDK 1-10.但是在细胞周期过程发挥主要作用的只有:cyclin A、B、D和E,以及CDK1、2、4和6.CDK在大部分细胞中恒定表达,而cyclin的合成与降解仅仅发生在细胞周期的某一时相.cyclin与CDK装配成不同的复合体在细胞周期的不同时相发挥作用,保证细胞周期有序进行.
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双皮质核素钙调素依赖性激酶1的生物学特点及功能的研究进展
双皮质核素钙调素依赖性激酶-1(DCAMKL-1),属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,早在神经系统发育中发现其表达在神经元有丝分裂后期,故又名为微管相关蛋白激酶。近年来的研究表明,DCAMKL-1不仅是胃肠道干细胞的标记物,还是胰干细胞的标记物,并广泛参与了胃肠道肿瘤、组织再生及胰肿瘤等多种生理及病理过程的调控。本文对近几年来有关 DCAMKL-1的生物学特点及功能现状进行综述。
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细胞周期素依赖性激酶7及细胞周期素H在人结直肠癌组织中的表达
细胞周期素依赖性激酶致活激酶(CAK)在催化已知的各种细胞周期素依赖性激酶(CDK)分子活化的过程中起着至关重要的作用,CAK的本质是细胞周期素 H与CDK7结合形成的复合体,目前已在多种人体和动物实验模型的恶性肿瘤组织中发现CAK的异常表达[1,2].本实验检测了CDK7与细胞周期素 H在结直肠癌组织及正常黏膜中的表达,分析了它们的表达与结直肠癌临床病理特征的关系.
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P21WAF1/CIP1和PCNA在合并血吸虫病大肠癌中的表达及其意义
P21WAF1/CIP1是p53基因蛋白的下游调控因子,其表达有p53依赖性和p53非依赖性两种途径.P21WAF1/CIP1是通过抑制细胞周期的G1→S期转换过程中所需的周期素依赖性激酶(cdks)而使细胞周期停滞在G1期.研究表明,P21WAF1/CIP1表达与细胞增殖和分化有关[1].本文应用免疫组织化学方法对合并血吸虫病大肠癌(CCS组)和不合并血吸虫病大肠癌(CC组)中P21WAF1/CIP1和PCNA表达情况进行研究,探讨肠血吸虫病与大肠癌发生之间的关系.
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Cyclin E和p57在尖锐湿疣组织中的表达
近年来,愈来愈多的报道认为HPV感染后上皮的增生性损害与细胞周期的变化关系密切.1在细胞周期的进程中,存在一个关键性的连接点,即G1/S期转换,它受到调控点的监控.参与细胞周期调控的主要物质基础包括:细胞周期素(Cyclin),细胞周期素依赖性激酶(CDK)和细胞周期素依赖性激酶抑制因子(CKI).Cyclin E主要与CDK2结合,Cyclin E的表达有明显波动性.Cyclin E及其蛋白的表达是在G1中期上升,G1晚期或S早期达高峰,然后迅速下降.
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P16INK4a基因及其在血液系统恶性肿瘤中的研究进展
肿瘤的发生是多因素共同作用的结果,其中原癌基因的激活和抑癌基因的失活起着重要作用,因此调节细胞周期的分子己成为人们关注的对象.细胞周期的调控有赖于细胞周期素依赖性激酶(CDK)的顺序活化,以调节周期中各时相的转换(G1/S,G2/M).CDK的激活剂是Cyclin (细胞周期素),抑制剂是细胞周期素依赖性激酶抑制物(CDI).
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细胞周期检测点调控与血液病
细胞周期素依赖性激酶(Cyclin dependent kinases, CDK)在特定的时间与其调节亚基细胞周期蛋白(Cyclins, 又称细胞周期素)形成CDK/cyclin复合物, 磷酸化相应底物蛋白,推动细胞通过细胞周期的特定时相,即细胞周期检测点(Cell cycle c heckpoint).近发现的一类小分子蛋白可通过非磷酸化途径抑制CDK/Cyclin活性,称作C DK抑制物(CDK inhibitor, CKI).以CDK、Cyclin和CKI 三者为中心形成检测点复杂而精细的调控网络,其与肿瘤的关系一直是基础与临床医学研究的热点.本文拟就细胞周期检测点调控及其在若干血液病研究中的进展作一综述.
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新靶点细胞周期素依赖性激酶2干扰RNA对人脑胶质瘤侵袭能力及细胞质蛋白质组的影响
人脑胶质瘤是中枢神经系统常见的肿瘤,由于瘤细胞呈弥漫性、侵袭性生长,预后极差[1-2].细胞周期失控与肿瘤发生密切相关,细胞周期素依赖性激酶2( CDK2)在人脑胶质瘤中表达,是细胞周期中重要的调控因子,在驱动细胞周期进入S期和维持S期的过程中起决定性作用[3-4].
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细胞增殖周期失控与胃癌
肿瘤的恶性增生从生物学角度看,主要表现在两个方面:一是肿瘤细胞的"不灭性",即细胞凋亡障碍;二是细胞增殖失控,程序发生紊乱,致使增殖速度超常加快.这两方面均已成为肿瘤发生发展研究的热点.对肿瘤细胞增殖调控系统cyclins(细胞周期素)-CDKs(细胞周期素依赖性激酶)-CKIs(细胞周期素依赖性激酶抑制物)的研究也取得了突破性进展,在胃癌方面的研究正不断深入.
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细胞周期素依赖性激酶抑制因子在血管平滑肌细胞增殖增生信号传导中作用机制研究
目的血管平滑肌细胞(VSMC)的异常增殖增生是动脉粥样硬化、PTCA术后再狭窄、血管搭桥术后新生内膜形成等血管增殖性疾病发生发展过程中重要病理改变之一.细胞周期是真核细胞分裂、增殖的终共同通路.细胞周期的顺利进行依赖于一系列细胞内、外信号传导物质对细胞周期素依赖性激酶(Cdks)活性的调控,细胞周期素依赖性激酶抑制因子(CKIs)分别是Cdks活性的负性调节因子,为进一步明确Cip/Kip家族的CKIs对细胞周期的调控作用,本研究以AngⅡ和PDGF为代表选择了两种作用不同的刺激因子,采用Western蛋白印记法研究VSMC处于不同生长状态下Cip/Kip家族蛋白p27、p21和p57等表达水平的变化,探讨p27、p21和p57在血管平滑肌细胞增殖增生中的不同作用.
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细胞周期素及CDK抑制蛋白与血管平滑肌细胞增殖
血管平滑肌细胞(VSMC)的异常增殖是许多血管增殖性疾病如动脉粥样硬化、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)术后再狭窄、血管移植术后新生内膜形成等发生发展的重要致病机理之一[1].对VSMC增殖的分子生物学研究越来越引起人们的重视.细胞周期素(Cyclin)及细胞周期素依赖性激酶(Cyclin-dependent kinase;CDK)抑制蛋白是调控VSMC增殖周期的重要因素,它们作用于细胞周期的不同时相,引发或抑制细胞的分裂、增殖,加速或延缓细胞周期的进程[2].因此对Cyclin及CDK抑制蛋白在VSMC增殖中的作用机制的研究,将为血管增殖性疾病的防治提供有效的方法.
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多肿瘤抑制基因真核表达载体的构建及表达
多肿瘤抑制基因1 ( multiple tumor suppressor 1 , MTS1 )是1994年由Kamb[1]与Noborl[2]首先报道的一种新型抑癌基因,其基因编码产物是细胞周期素依赖性激酶(CDK)的抑制蛋白-P16.P16蛋白可通过与CDK4结合而使其失活,从而阻止细胞由G1期进入S期并抑制细胞的异常分裂及增殖.瘢痕疙瘩是机体在创伤修复过程中结缔组织异常增殖所形成的肿块[3].研究表明,瘢痕疙瘩成纤维细胞在细胞增殖及DNA合成代谢等方面均明显高于正常成纤维细胞和瘢痕成纤维细胞(KFb)[4],因此笔者希望通过将MTS1基因转入KFb中使P16蛋白表达并进一步达到抑制细胞过度增殖的目的.