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假肥大型肌营养不良症产前诊断与遗传咨询
假肥大型肌营养不良症(pseudohypertrophic muscular dystrophy)是由于基因缺陷引起的疾病,以进行性肌肉萎缩与肌无力为主要特征,分Duchenne型(Duchenne muscular dystro-phy,DMD)和Becker型(Becker muscular dystrophy,BMD)[1].
关键词: 假肥大型肌营养不良症 产前诊断 遗传咨询 muscular dystrophy 基因缺陷 肌肉萎缩 肌无力 特征 疾病 -
瘫痪了还可以再站起来!
杜氏型肌营养不良症(duchenne muscular dystrophy,DMD)是一种X-连锁隐性遗传病,患者通常为男性,主要表现为四肢近端和骨盆带、肩胛带肌肉无力和萎缩,下肢重于上肢,疾病晚期常出现下肢甚至四肢瘫痪.“警察梦”男孩邹骏億就是这种病.我们在临床治疗中发现造成DMD瘫痪的主要原因有两种,一是下肢力量下降,肌肉萎缩,不足以支持行走;二是严重的关节肌腱的挛缩变形,尤其是膝关节和踝关节的挛缩变形,影响了下肢的行走功能,甚至成为部分患者瘫痪的直接原因.所以,瘫痪DMD患者的治疗,主要关注两项内容,一是肢体肌肉力量的增加,二是关节功能的正常.
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多重连接依赖探针扩增技术在假肥大型肌营养不良症基因诊断中的应用
杜氏肌营养不良( Duchenne muscular dystrophy, DMD)为儿童期常见的重症肌营养不良疾病,多于5岁前发病,大多数患有DMD的男童12岁后基本丧失行走能力,少数存活至25岁。贝氏肌营养不良( Becker muscular dystrophy, BMD)临床症状轻于DMD,多于16岁后丧失独立行走能力。DMD和 BMD 都是由定位于 Xp21.2的肌营养不良蛋白( dystrophin)基因突变引起的X连锁隐性遗传疾病。目前此病尚无有效的治疗方法,故确诊先证者、检出携带者并实施有效的产前诊断,杜绝患儿出生是干预出生缺陷的关键手段。
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我国假肥大肌营养不良征防控的技术路径与优生策略选择
1 背景介绍
假肥大型肌营养不良征(Duchenne and Becker muscular dystrophy,DMD/BMD)是全球常见的X-连锁隐性致死性基因疾病之一,男婴发生率约为1/3500[1]。临床上根据发病年龄及病程差异,将患者分为杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dys-trophy,DMD)和贝氏肌营养不良(Becker muscular dystrophy,BMD),两者都是由于编码抗肌萎缩蛋白(dystrophin)的 DMD 基因存在缺陷而致病的。该基因定位于性染色体 Xp21.2区域,是人类目前已知的大基因,长度约为2.4Mb,包含79个外显子。患者基因缺陷的主要类型包括外显子缺失、重复及基因微小突变。 -
产前诊断除外肌营养不良蛋白基因外显子44移码突变一例
先证者,男,1+岁,临床诊断为杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy,DMD).该病发生主要原因是编码肌营养不良蛋白(dystrophin)基因的大片段缺失或突变[1].首先采用多重聚合酶链反应技术针对先证者及其父母的肌营养不良蛋白基因26个外显子(包括3、4、6、8、12、1 3、16、17、19、32、34、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、60、Pm、pb)进行检测,未见上述外显子缺失.进而采用多重连接依赖的探针扩增(multiplex ligation-dependcnt probe amplification,MLPA)法检测肌营养不良蛋白基因79个外显子,均未见缺失或重复.终经全基因测序发现先证者第44号外显子一处移码突变:NM_004006.1:c.6391_6392delCA(p.Gln2131AsnfsX3),而先证者父母的44号外显子同步测序均未见异常,且此突变未见报道.通过寡核苷酸多态性数据库(www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP)、国际人类基因组单体型图计划(www.hapmap,org)和“华大基因千人基因组计划( www.genomics.cn)”中72个中国人样本的数据分析排除多态可能,同时经PDB数据库(www.pdb.org)蛋白功能预测可能造成膜蛋白结构域的改变,因此考虑此突变为新发或生殖腺嵌合造成的致病突变.
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利用脐带血穿刺标本产前诊断杜氏肌营养不良症一例
孕妇34岁,孕1产0,籍贯上海,家族中其舅舅、弟弟均患杜氏肌营养不良症(duchenne muscular dystrophy,DMD),于少年期死亡.该孕妇非近亲结婚,孕18周,要求产前诊断,转入我院.孕期无特殊,B超提示胎儿与孕周相符,未见异常.入院后B超引导下行羊膜腔穿刺,诊断胎儿为男性后行胎儿脐带血穿刺,抽取胎儿血化验肌酸磷酸激酶,并按常规方法提取DNA.
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层黏连蛋白α2缺失型先天性肌营养不良一例
先天性肌营养不良(congenital muscular dystrophy,CMD)是一组出生时或出生后数月内发病的遗传性肌肉疾病,临床表现为近端肌无力、肌张力减低,可伴发育迟缓、关节挛缩及神经系统受累;骨骼肌活体组织检查呈肌营养不良性改变[1].
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反义寡核苷酸干预剪接治疗Duchenne型肌营养不良
X-连锁的dystrophin基因是目前人类基因组中大的基因,长2400kb,有79个外显子,所以易于发生重排和重组而引起突变.大部分突变为一个或多个外显子缺失(60%),其他为重复突变(6%)、置换和点突变等[1].突变可破坏dystrophin基因转录的阅读框,使dystrophin蛋白的合成提前终止引起Duchenne型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD).dystrophin为一杆状蛋白,相对分子质量为427 000,含有4个结构域,即N-端区、中央杆状区、半胱氨酸富集区、C-端区.中央杆状区由24个血影蛋白样重复序列和4个铰链区构成,占整个蛋白长度的80%.dystrophin蛋白把细胞骨架肌球蛋白固定到肌纤维膜,对维持细胞膜的完整性是必不可少的.dystrophin蛋白缺乏使细胞膜的脆性增加,易于受到肌肉收缩引起的机械压力的损伤.DMD的发病率约为1/3500名新生男婴,是严重和常见的进展性肌萎缩性疾病,患者通常于20多岁死于呼吸、循环衰竭.其中1/3的病例由新的突变引起,所以依靠遗传咨询和产前诊断不能完全消除此病,还需要一种有效的治疗方法.近的研究显示用反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides,AOs)干预剪接诱导外显子跳读是一种有前景的治疗方法.我们就关于干预剪接治疗DMD在动物模型和人体细胞内研究中的进展以及需要解决的主要问题作一综述.
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Duchenne型肌营养不良分子发病机制及基因治疗新进展
Duchenne型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是常见的肌营养不良类型,遗传方式为X染色体连锁隐性遗传.国外流行病学调查显示,发病率约为每3500至6000名活产男婴有1例发病[1-3].
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运用免疫组织化学方法协助诊断肌营养不良
肌营养不良(MD)是一组以慢性进行性肌无力和萎缩为主要临床特点的遗传性疾病.在分子生物学检验方法用于疾病诊断之前,MD的诊断和分类主要依据临床特征,包括发病年龄、受累肌肉的分布、缓慢进展的病程和遗传方式、血清肌酶明显升高、肌电图提示肌源性损害、肌肉活体组织病理检查显示慢性肌源性改变等.
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肌营养不良分子遗传学研究现状和对策
肌营养不良是一组临床表型多样、基因分型复杂的遗传病,是神经分子遗传学研究的热点与难点.不同类型的肌营养不良不仅基因定位迥异,研究及认识水平差别更大,如Duchenne型肌营养不良及Becker型肌营养不良(DMD/BMD),国外研究重点已深入到基因治疗水平,而有些新发现的类型[如肢带型肌营养不良(limb-girdle muscular dystrophy,LGMD)1D~H]的基因尚未克隆,更多类型肌营养不良的分子机制仍在探索之中.国内相关研究的水平整体上与国外仍有较大差距,不同研究单位间亦很不平衡.
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伴皮肌炎样皮损的进行性肌营养不良还是进行性肌营养不良?
临床资料患儿,男,4岁.因下肢无力半年,面部红斑2月余就诊.6个月前患儿家属发现其上台阶困难,行走尚正常.2月前患儿双上睑、双颊部及双手背起片状红斑,伴轻度瘙痒,日晒后红斑无加重.
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Mallinckrodt向FDA提交治疗假肥大型肌营养不良症的研究性新药申请
Mallinckrodt生物制药公司宣布为其Synacthen Depot向FDA提交研究性新药申请,此药适用于假肥大型肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy)的治疗。该药是替可克肽(tetracosactide)长效制剂,为合成的24个氨基酸的黑皮质素受体激动剂的长效制剂。公司已实质性完成临床前研究,转移和升级产品的制造程序,并与FDA密切合作,向新药审批更接近一步。该营养不良症是一种遗传性疾病,因保持肌肉完整的抗肌萎缩蛋白缺失,引起肌肉逐渐萎缩,主要影响男童,3~5岁时发病,首先是臀部、大腿和肩部的肌肉,然后是手臂、小腿和躯干的随意肌出现萎缩。
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进行性肌营养不良的分子生物学诊断现状
进行性肌营养不良(progressive muscular dystrophy,PMD)是以进行性加重肌力低下及肌萎缩为主要临床表现的一组遗传性疾病的总称.分子生物学技术使该组疾病的责任基因、编码蛋白、发病机制被逐步认识.由于临床症状、实验室检查、肌电图及骨骼肌组化染色病理表现相似,需要借助免疫组织化学染色、Western印迹、聚合酶链反应(PCR)或基因测序,在蛋白或基因水平进一步分型诊断.本文对各型PMD分子生物学诊断现状归纳如下.
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Tei指数评价Duchenne进行性肌营养不良症患者心功能
进行性肌营养不良症是一组主要累及骨骼肌系统的遗传性疾病.而Duchenne进行性肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是常见和严重的一种类型,是一种少见的X连锁隐性遗传病,临床表现为进行性加重的肌肉萎缩.心脏受累可出现扩张型心肌病表现、心功能不全.本研究应用Tei指数连续性对经超声心动图诊断心脏正常的19例年龄相对较小的DMD患者的心脏整体功能进行了测量,以探索较早发现DMD心脏受累的新方法及Tei指数对早期诊断心脏整体功能减低的意义.
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杜兴型和贝克型肌营养不良心肌损害特点分析
杜兴型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)和贝克型肌营养不良(Becker muscular dystrophy,BMD)是由于抗肌萎缩蛋白(dystrophin)基因突变致该蛋白功能异常导致的X连锁隐性遗传性疾病.本研究回顾性分析我院近1年门诊诊治10例DMD和BMD患者的临床资料,分析其合并的心肌损害特点.
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1例无关供者骨髓源性成体干细胞移植治疗假肥大型肌营养不良的护理
假肥大型肌营养不良又称杜兴(氏)肌营养不良(duchenne's muscular dystrophy,DMD),是一种X连锁隐性遗传病,以进行性四肢近端骨骼肌萎缩无力、小腿腓肠肌假性肥大为特征,同时累及心肌和呼吸肌.患儿多于3~4岁起病,6岁左右出现行走困难,12岁后丧失行走能力,病情不可逆的进行性恶化,通常20岁左右因呼吸循环衰竭而死亡,DMD目前尚无有效的治疗方法[1].骨髓源性成体干细胞是指人出生后骨髓液中所含干细胞的总称,其中的间充质干细胞可分化为骨骼肌细胞,2004年12月,我院使用无关供者骨髓源性成体干细胞移植成功治疗1例DMD,现将护理报道如下.
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以晕厥发病的成年Becker型肌营养不良症1例报道
Becker型肌营养不良症(Becker muscular dystrophy, BMD)是由抗肌萎缩蛋白(Dystrophin蛋白)缺陷导致的缓慢进展的肌肉萎缩、无力伴假性肌肥大为特征的遗传性肌肉疾病.传统上,BMD多在5~10岁起病,至20~25岁丧失独立行走能力,存活至40岁左右[1].随着对Dystrophin蛋白基因的研究深入,已发现一些30岁以后发病或早期以心肌损害为主要表现的BMD[2,3].本文报道1例以心肌损害导致晕厥而首发的成年起病的BMD.
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肢带型肌营养不良症
肌营养不良症(muscular dystrophy,MD)是一组与遗传有关的肌纤维变性和坏死疾病,主要临床特征为进行性肌肉无力和萎缩.一般为临床医生所熟知的是Duchenne/Becker型MD、面肩肱型MD、眼咽肌型MD,但在实践过程中常会碰到不符合上述类型的以肩胛带和骨盆带肌不同程度无力或萎缩为主要特点的MD,多笼统称为肢带型肌营养不良症(limb-girdle muscular dystrophy,LGMD).
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骨骼肌疾病的诊断基础
骨骼肌活检病理分析及神经电生理检查推动了骨骼肌疾病的研究与诊断.分子生物学技术的应用,使遗传性骨骼肌疾病实现了基因诊断,目前已明确了数十种进行性肌营养不良(progressive muscular dystrophy,PMD)的致病基因和缺陷蛋白.