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外泌体microRNAs在阿尔茨海默病中的潜在诊断价值
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)作为一类复杂的神经退行性疾病,其临床潜伏期长发病治愈率低等特点使得该病的早期诊断具有重要意义.脑脊液和外周血理化分析等手段可以对具有指示神经功能受损情况作用的生物标记物进行评估以用于AD的早期临床诊断.神经细胞分泌的外泌体中含有与其细胞功能改变密切相关的蛋白质和核酸,在疾病的早期临床诊断中具有潜在价值.本文总结了AD患者脑内外泌体microRNAs的研究进展,探讨外泌体microRNAs是否可作为AD早期生物诊断标志物.
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DNA表观遗传修饰的研究进展-基因组的第六碱基
近期的研究发现,哺乳动物细胞的正常DNA中普遍存在一类新的碱基组成成分,即5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethyl cytosine,5-hmC).这种刚刚开始被人们深入认识的碱基修饰形式,被称作是基因组的第六碱基.本文主要介绍关于5-hmC的形成机制、组织特异性分布、在细胞分化和表达调控等生理过程中的作用,以及作为表观遗传标志物与肿瘤等疾病的关系方面的研究进展.此外,我们对现阶段关于甲基化及羟甲基胞嘧啶的检测方法在基因组学研究中的进展进行了归纳和总结.
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在非动脉粥样硬化性,非肝素化猪循环模型中心肌和外周缺血导致妊娠相关血浆蛋白A增加
循环妊娠相关血浆蛋白 A(PAPP-A)作为急性冠状动脉综合征(ACS)的一种有用的生物标志物被人们进行了广泛讨论。作者用猪作为模型对心肌缺血的动态性的 PAPP-A 进行了评估。通过对左前降支结扎诱导的心肌缺血(LAD)冠状动脉的操作从而使机体产生 PAPP-A。已经确定系统性上升所导致的心肌缺血并非是产生妊娠相关蛋白 A 的来源,然而有趣的是,通过左股动脉结扎所诱导得外周组织缺血却能引起左后肢系统性上升从而产生 PAPP-A。这是证明 PAPP-A 升高的升高与动脉粥样硬化或使用肝素期间心肌缺血是密切相关的。作者的实验结果对循环妊娠相关血浆蛋白 A(PAPP-A)作为急性冠状动脉综合征(ACS)中这一有用的生物标志物的具体作用进行了系统的讨论。
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人乳头状瘤病毒标志物在宫颈疾病诊断中的研究进展
宫颈癌是女性常见的第3大肿瘤,在世界范围内约85%的病例发生在欠发达国家[1]。在过去的几十年里,发达国家应用肿瘤筛查方法,成功地降低了宫颈癌的发病率和死亡率[2]。然而,在一些对宫颈癌不筛查或低质量筛查和低覆盖筛查的国家,宫颈癌的发病率已经在稳定或成更高趋势的增长[3?4]。研究发现,宫颈癌的发病与人乳头状瘤病毒(HPV)感染有着非常密切的关系。一些生物标志物已可能大致确定HPV感染与宫颈癌进展自然史的特定阶段。这些生物标志包括病毒核酸、病毒蛋白或通过病毒癌基因诱导改变的因子。有效的生物标志物在临床应用于筛查HPV感染或细胞学异常女性的宫颈病变和分类中具有重要的意义。本文就HPV病毒检测在诊断宫颈上皮内瘤样病变和宫颈癌的研究进行综述。
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急性肾损伤生物标志物的研究进展
急性肾衰竭(ARF)是危重症患者常见并发症和重要死亡原因,近年来,针对ARF的病理生理和发病机制方面取得了长足的进展,但ARF的病死率并未得到改善[1].目前,国际肾脏病和急救医学界趋向将ARF改为急性肾损伤(AKI),其涵盖了从肾功能微小改变到终肾衰竭的整个过程,是包括ARF、急性肾小管坏死(ATN)、移植肾延迟恢复功能(DGF)等一大组疾病在内的临床术语.它能更贴切地反映疾病的基本性质,且对早期诊断和治疗具有更积极的意义[2].传统的血肌酐和尿量虽然是AKI分期的依据,但对于其早期诊断缺乏特异性和敏感性,不能精确地反映出肾脏损伤的部位和肾功能的变化.因此,探索新的生物学标志物,对早期发现和诊断AKI有重要意义.现就近年来研究的AKI生物标志物综述如下.
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乳腺癌相关生物标志物
乳腺癌是一种多因素疾病,在其发生、发展过程中伴随许多基因和蛋白的改变.通过对这些生物标志物的阐释,可以更深入地认识乳腺癌的生物学行为.临床常用的一些乳腺癌相关标志物ER、PR、HER2、CA15-3和新近研究的端粒酶、PSA、乳腺珠蛋白、TPS等生物标志物,对乳腺癌有提示预后、评估疗效、监测转移复发及术前诊断的作用.
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运用近邻传播聚类分析进行SELDI-TOF蛋白质谱特征选择
针对如何有效分析高通量SELDI-TOF质谱数据以及筛选与肿瘤相关的蛋白质位点,提出一种基于近邻传播聚类分析的特征选择方法.首先利用t-test对SELDI数据进行初筛,然后利用近邻传播聚类分析以及零空间LDA对数据进行降维和去相关处理,后采用SVM-RFE进行特征选择,筛选出与肿瘤判别相关的蛋白质位点.利用SVM、KNN、NB及J4.8等4个分类器,估算算法的分类性能.结果表明,在卵巢癌公共数据集OC-WCX2a和OC-WCX2b以及浙江省肿瘤医院乳腺癌数据集BC-WCX2a上显示该算法,在上述3个数据集中分类率分别达到96.43%、99.66%、90.88%,敏感性分别达到97.00%、100%、96.17%,特异性分别达到95.85%、99.08%、81.92%,并分别挑选出与肿瘤判别相关的10个蛋白位点.所提出的算法能够获得较好的分类率,有效提取出具有较好判别效果的蛋白质谱位点,有助于癌症的辅助诊断.
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肿瘤相关抗原及其抗体检测在恶性肿瘤诊断中的应用
多数恶性肿瘤患者确诊时已发展至中晚期,治疗措施及效果有限,是导致恶性肿瘤患者高死亡率的根本原因之一。然而,早期诊断和治疗能够明显提高恶性肿瘤患者的治愈率,降低死亡率,延长患者生存时间。因此,近年来的研究热点之一是寻找恶性肿瘤早期诊断的生物标志物,以便早期发现,彻底治愈[1]。
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甲醛固定及石蜡包埋组织的蛋白质组学研究进展
人体内多数疾病都有其独特的生物学特征,如某些蛋白质表达量的改变,新的肿瘤特异性蛋白质的出现等.近年来蛋白质组学及其相关技术为发现新的疾病特异性生物标志物以及探讨疾病发生发展机制,提供了高效便捷的工具~([1]).
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肺癌小RNA即时定量逆转录聚合酶链反应分析中内参照的选择
小RNA(microRNA,miRNA)是一类体积微小的内源性非编码RNA,可其通过翻译后水平调节靶基因的表达.miRNA在肺脏的发育过程中发挥多种作用,其异常表达很可能是肺癌发生的原因之一,且在肺癌的发生与发展过程中呈不同的表达水平,可作为新型的临床生物标志物用于肺癌的诊断、预后评估及指导治疗方案的选择等[1-3].即时定量逆转录聚合酶链反应(quantitative reverse transcription-PCR,RT-qPCR)技术目前已广泛应用于miRNA的表达分析[1-2].
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分子病理检测在非小细胞肺癌诊疗中的意义
病理学是在人类探索和认识自身疾病的过程中产生的,它的发展与自然科学、基础科学的发展和技术进步有着密切联系.近年来,随着细胞生物学、分子生物学、现代免疫学等新兴学科的发展,病理学已经从细胞核亚细胞器水平,深入到分子水平、基因水平去认识疾病,借助分子病理学,病理学家可以获得复杂的肿瘤分子资料,为临床工作者提供患者个体化用药/预测生物标志物以及评估疾病进展的有用信息[1].通过检测基因表达水平(蛋白、mRNA)、基因突变、基因拷贝数与扩增和甲基化等,可以指导精确的个体化治疗,并且用以判定患者的预后.
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恶性潜能未定的尿路上皮增生
膀胱尿路上皮的癌前病变/非浸润性肿瘤根据组织生长方式一般可分为乳头状病变(包括外生性和内翻性乳头状病变)和平坦型病变。在2004年WHO分类中,根据结构和细胞异型性的不同,乳头状的癌前病变/非浸润性肿瘤分为低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤、低级别非浸润性乳头状尿路上皮癌以及高级别非浸润性乳头状尿路上皮癌;平坦型的癌前病变/非浸润性肿瘤分为异型增生和原位癌[1]。随着对尿路上皮癌的分子特征以及生物标志物的不断深入认识,利用非整倍体DNA核型分析和分子遗传学研究发现,许多与肿瘤发生相关的形态学上表现正常的尿路上皮或其增生性病变(包括平坦型尿路上皮增生和乳头状尿路上皮增生)存在与肿瘤相似的分子遗传学异常[2]。这些分子异常提示这类增生性病变可能是尿路上皮癌发生的前驱病变,尽管在细胞形态上没有表现出不典型性,但在遗传学水平上已经具有肿瘤的属性,从而在分子范畴内拓宽了尿路上皮癌前驱病变的范围[3]。为了适应这一变化,2016年WHO泌尿和男性生殖系统肿瘤分类将平坦型和乳头状尿路上皮增生合称为恶性潜能未定的尿路上皮增生( urothelial proliferation of uncertain malignant potential,UPUMP)[4]。本文将简要介绍UPUMP的临床特征、组织形态学和分子遗传学特点,鉴别诊断要点以及生物学行为潜能。
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全自动DNA定量分析检测对恶性胸腔积液诊断的价值
正常人体细胞为整倍体细胞, DNA异倍体的出现是肿瘤形成过程中的一个生物标志物。目前, DNA定量分析对胸腔积液细胞学诊断的辅助作用已有研究报道,但有关DNA异倍体阳性诊断标准的意见尚不统一。本研究以组织病理学诊断结果作为金标准,对DNA异倍体在胸腔积液细胞学诊断中的应用价值进行分析,并讨论其阳性诊断的佳阈值。
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遗传性朊病毒病额叶脑组织差异蛋白质组学研究
目的 应用蛋白质组学方法,筛选遗传性朊病毒病(Prion disease)额中回皮质差异表达蛋白以探究朊病毒病的发病机制和干预靶点.方法 对我国经临床、病理及分子生物学方法确诊的3例遗传性朊病毒病尸检脑组织额中回皮质,以3例同年龄组的心脏猝死且无神经系统病变的尸检脑组织为对照,进行了差异蛋白质组研究.应用荧光双向差异凝胶蛋白电泳、MALDI-TOF/MS串联质谱仪进行差异蛋白质谱分析.Mascot search results软件进行搜库,确定差异表达蛋白.结果 表达上调的蛋白有:半乳糖凝集素-1(Galectin-1,Gal-1);泛素(Ubiquitin);兰尼碱受体2(Ryanodine receptor 2,RyR2);肌动蛋白结合蛋白(Profilin-2,PFN2);Rab相互作用溶酶体蛋白样蛋白-1(Rab-interacting lysomes protein-like protein 1,RILPL-1);髓鞘碱性蛋白异构体4(Isoform 4 of myelin basic protein);表达下调的蛋白是血色素β亚单位(Hemoglobin subunit beta).结论 结合文献分析其中泛素、Gal-1、RyR、PFN2和RILPL-1可能与遗传性朊病毒病发病机制关系更为密切.Gal-1可能在朊病毒病中发挥内源性神经保护机制;RyR2与记忆及肌阵挛有关;泛素、RILP-1与错误折叠蛋白质清除有关;PFN2可能与神经变性病的轴浆运输障碍有关.
关键词: 朊病毒病 蛋白质组学 荧光双向差异凝胶蛋白电泳 生物标志物 -
大肠杆菌β-半乳糖苷酶ED片段与人B型钠尿肽抗原的共表达
B型钠尿肽(B-type natriuretic peptide,BNP)又称脑钠肽(brain natriuretic peptide),是心室分泌的激素样短肽,具有利尿利钠效应,能够舒张血管、抑制醛固酮分泌及肾素活性[1].血浆BNP水平已被证实是充血性心力衰竭诊断和预后判断的生物标志物.
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尿NAG联合血清CysC预测重症患者急性肾损伤诊断和预后的临床价值
目的 探讨尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(uNAG)、血清胱抑素C(sCysC)在成人重症患者中预测急性肾损伤(AKI)诊断和预后的临床价值.方法 前瞻性入选2014年10月至2015年1月入住广东省人民重症医学科(ICU)的重症患者198例.以KDIGO标准为诊断标准,将患者分为非AKI组和AKI组(包括轻症AKI组和重症AKI组),检测并比较各组患者uNAG、sCysC水平.运用受试者工作特征(ROC)曲线及曲线下面积(AUG)评价2种生物标志物单独及联合检测对AKI的诊断和预后的预测价值.结果 (1) 198例重型患者中有51例发生AKI,AKI发生率为25.8%.(2)AKI组患者uNAG、sCysC水平明显高于非AKI组,差异具有统计学意义(均P<0.01).(3) 19例患者发展为重症AKI(9.6%),重症AKI组uNAG、sCysC水平明显高于非AKI组和轻症AKI组,差异具有统计学意义(P<0.01).(3) uNAG、sCysC单独及联合预测AKI的AUC分别为0.743、0.716、0.781,预测重症AKI的AUC分别为0.893、0.891、0.929,联合标志物预测AKI及重症AKI的AUC均高于单独标志物.(4)整个研究队列中,住院病死率为7.1%,AKI组病死率明显高于非AKI组(P<0.01).uNAG联合sCysC预测AKI患者住院死亡的AUC为0.947,高于单一标志物(uNAG为0.905、sCysC为0.861).结论 uNAG和sCysC是预测重症患者发生AKI及预后的敏感指标,两者联合检测能够更好地预测重症患者发生AKI和住院病死率.
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尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白对脓毒症大鼠急性肾损伤的诊断价值
目的 观察脓毒症干预与否情况下尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(uNGAL)质量浓度变化特点并评价其对急性肾损伤(AKI)的诊断价值.方法 56只SD(Sprague Dawley)大鼠随机(随机数字法)分为4组,模型组(CLG) 16只、血必净组(XBG) 16只、黄芪注射液和柴胡注射液合用组(HCG) 16只及假手术组(SOG)8只.CLG组、HCG组和XBG组以盲肠结扎穿孔术(CLP)制作脓毒症模型,造模后HCG组腹腔注射黄芪注射液和柴胡注射液;XBG组静脉注射血必净注射液;SOG组只开腹不行CLP.于术前(0 h)、术后6h、12h、18h、24 h、36 h、48 h和72 h留取血清和尿液,检测血清肌酐(sCr)、尿肌酐(uCr)、尿钠(uNa)和uNGAL.绘制uNGAL质量浓度随时间变化曲线,Logistic回归分析首个6h尿量、6h处uNa和6h处uNGAL与24 h内发生AKI的关系,计算受试者工作曲线(ROC)下面积(AUC).结果 CLG组、HCG组和XBG组大鼠的uNGAL均于造模后6h内迅速升高,峰值分别出现于6h处(CLG组)、24 h处(HCG组和XBG组),后均快速下降;三组大鼠经同时间点uCr校正的uNGAL (cuNGAL)于造模后6h内迅速升高,峰值均出现在24 h处.CLG组大鼠中发生AKI与未发生AKI大鼠的uNGAL或cuNGAL随时间变化曲线几近重叠,在各时间点的浓度差异无统计学意义(uNGAL:6 h,t=0.691; 12h,t=1.627; 18h,t=0.511. cuNGAL:6h,t=0.371; 12h,t =0.474; 18h,t=-1.187;均P>0.05);XBG组uNGAL或cuNGAL随时间变化曲线不重叠,各时间点的质量浓度差异无统计学意义(uNGAL:6 h,t=1.222;12 h,t=1.178;18 h,t=1.272; 24h,=0.918; 36 h,t=0.442. cuNGAL:6 h,t=1.482; 12h,t=1.314; 18h,t=1.280; 24h,t=0.280; 36h,=0.467.均P>0.05).HCG组,发生AKI大鼠的uNGAL随时间变化曲线自6h后各个时间点上升幅度明显高于未发生AKI大鼠(6h,t=2.351,P<0.05;12 h,t=3.086,P<0.01; 18h,t=2.535,P<0.05;24h,t=2.150,P<0.05;36 h,t=2.485,P<0.05),6h、18 h和24h处发生与未发生AKI大鼠的cuNGAL均值间差异具有统计学意义(6h,t=3.013,P<0.01; 18 h,t=4.804,P<0.01; 24 h,t=2.682,P< 0.05).6h处Uout可提高cuNGAL对24h内发生AKI预测能力(AUC由0.839提高至0.900,P<0.05).结论 脓毒症时施加的干预措施会影响尿中NGAL的分泌量和分泌时序;uNGAL和cuNGAL是脓毒症大鼠发生AKI的良好预测因子.
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颅内动脉瘤相关糖蛋白标志物的蛋白组学研究
目的 在脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中筛选与颅内动脉瘤(intracranial aneurysm,ⅠA)相关的糖蛋白标志物,对其灵敏度和特异性加以评价.方法 采用定量蛋白质组学和质谱技术,平行比较随机选取的4组研究对象即正常对照组(healthy control,HC)、疾病对照组(disease control,DC)、未破裂ⅠA组(unruptured ⅠA,UIA)和破裂ⅠA组(ruptured ⅠA,RIA)各10例的CSF中糖蛋白的表达差异,筛选出其中的一个差异蛋白——受体酪氨酸激酶Axl,并在另一相同分组各20例患者基础上,用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC曲线)对候选标志物的灵敏度和特异性做出评价.数据分析采用GraphPad Prism5软件,多组之间比较采用单因素方差分析中的Newman-Keuls多重比较法;相关性分析采用Pearson相关分析.以P<0.05为差异具有统计学意义.结果 首先,在人CSF中一共鉴定了294个糖蛋白.其次,通过HC、DC、RIA以及UIA四组之间的比较,鉴定和定量了59个仅在RIA组中发生特异性改变的蛋白、24个仅在UIA组中发生特异性改变的蛋白以及33个在RIA组和UIA组中均发生改变的蛋白.后,选取了其中一个仅在RIA组中表达增高的蛋白-酪氨酸受体激酶Axl,在独立CSF和血浆中进一步加以验证,ROC曲线分析表明在95%特异性时,CSF中Axl区分RIA和UIA的灵敏度为60%.血浆Axl在区分RIA和正常对照的灵敏度为40%,区分RIA和UIA的灵敏度为25%.结论 CSF Axl可以作为预测ⅠA破裂的潜在标志物,深入研究其与ⅠA形成和破裂的关系将有助于揭示ⅠA发病机制和寻找新的治疗靶点.
关键词: 颅内动脉瘤 脑脊液 定量蛋白质组学 受体酪氨酸激酶Axl 生物标志物 -
急性呼吸窘迫综合征的生物标志物研究进展
急性呼吸窘迫综合征( ARDS)是一种急性肺部炎症损伤性疾病,以肺泡-毛细血管膜损伤导致通透性升高,引起肺间质和肺泡水肿,肺泡塌陷和气体交换障碍为特征,临床表现为顽固性低氧血症、进行性呼吸窘迫和非心源性肺水肿。 ARDS病死率极高,约27%~45%。为了提高ARDS诊断的特异度,2012年美国医学协会杂志出版了修订后的定义,但是修订后的定义没有采用新的生物标志物或参数。随着对ARDS病理生理学认识的进展,炎症反应引起的各种体液因素和来自损伤组织或活化的细胞的分子将可能成为应用于临床实践的潜在生物标志物。本文对ARDS潜在的标志物进行综述。
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急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征
自1967年Ashbaugh等[1]首次报道急性呼吸窘迫综合征( ARDS)以来,国内外对急性肺损伤(ALI)和ARDS进行了广泛而深入的研究,包括危险因素分析、致病机制、生物标志物诊断ARDS、基因多型性分析、治疗以及预后分析等,均取得了较大进展.鉴于目前临床上有许多疾病与ALI/ARDS相关,如脓毒症、肺炎、误吸和创伤等等,早期了解危险因素有助于疾病的预防和早期诊断.生物标记物的研究近年来有了很大的进展,对于早期诊断ARDS提供了新的思路.