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肿瘤发生发展及多药耐药与microRNA的研究进展
微小RNA(mieroRNA)是近年来在真核生物中新发现的一类长19~25个核苷酸的内源性非编码单链RNA分子,通过碱基配对与相应的靶mRNA的3'UTR结合,导致靶mRNA降解或转录后翻译抑制~[1,2].
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巨噬细胞移动抑制因子促进肿瘤发生发展机制的研究进展
人类肿瘤的发生发展依赖于细胞外生长因子的促进作用.巨噬细胞移动抑制因子(MIF)作为经典炎症细胞因子,不仅参与机体炎症及免疫反应,也成为独特的促肿瘤发生发展的细胞外因子之一.近年来多项研究结果证明MIF直接影响正常细胞的分裂和癌基因诱导的恶性转化,或间接通过调节机体免疫反应、影响细胞抑癌基因p53的功能、促进细胞增殖和迁移、促进血管生成等多个方面影响肿瘤的发生和发展.进一步研究MIF作用的机制将为肿瘤活疗寻找到新靶点.现就MIF有关方面的研究进展综述如下.
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膀胱肿瘤实验研究发展方向
膀胱肿瘤是我国泌尿系统常见的恶性肿瘤,其术后复发和进展一直是困扰临床医生的难题,也是泌尿外科研究的重要方向.虽然新的医疗设备和抗肿瘤药物层出不穷,但是并未从根本上改变膀胱癌患者的预后.近年来,生物学、免疫学、遗传学等基础学科迅速发展,积累了大量分子信息,使得我们对肿瘤的认识也逐步深入.肿瘤治疗的未来方向将是在对其分子机制充分认识的基础上进行靶向性治疗,改变肿瘤发生的遗传学本质,从根本上消除肿瘤发生发展的动力和源泉.
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胃癌外科研究进展
胃癌的发生是一个多因素、多步骤、多基因参与的复杂病理过程,涉及到多种癌基因、抑癌基因、DNA修复基因、生长因子/受体、细胞周期调节基因、细胞黏附分子等的变化.从分子与基因水平探讨胃肿瘤的发生机制、调控规律以及诊断和治疗,是当前胃癌外科实验研究的热点.通过分子生物学、基因组学、蛋白质组学等研究平台,研究癌基因激活和抑癌基因失活、肿瘤标志物、端粒和端粒酶对肿瘤发生发展的影响、肿瘤血管形成在肿瘤生长和转移中的作用、肿瘤细胞凋亡基因调控以及基因诊断和治疗等仍将是今后研究的方向.
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Wnt信号通路与神经母细胞瘤关系的研究进展
Wnt蛋白是一类广泛存在的分泌型蛋白生长因子,以旁分泌的形式与细胞膜上的受体相结合,激活靶细胞内不同的信号级联放大系统,调节靶基因的表达.其在胚胎的发育过程中对细胞的增殖、分化、迁移、极性化和凋亡均起到重要的作用[1,2].同时Wnt信号通路成分的异常与肿瘤的发生存在相关性,Wnt信号级联放大反应在肿瘤的发展和失控性方面起着决定性的作用,故近几年来大量研究开始重视在胚胎形成、生长发育及肿瘤发生发展过程中Wnt信号转导通路的作用[1,3].
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TACC1亚型的研究进展
转化酸性卷曲螺旋基因1(transforming acidic coiled-coil gene 1,TACC1),是TACC基因的一个亚群,该基因进化上比较保守,有一个大的卷曲螺旋结构域(TACC域)位于羧基末端.TACC1广泛参与转录、翻译以及中心体动力学等过程,在机体的正常发育和肿瘤的发生发展中具有重要意义.TACC1调节异常也在多种恶性肿瘤中发挥重要作用.TACC1 mRNA选择性剪接产生多个变体,在癌症生物学中意义重大.随着近年来对TACC1研究的不断深入,有关其亚型的论述也越来越多,本文将对近年来有关TACC1基因亚型结构、在组织中的分布及其功能等方面的研究进行综述.
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MCP-1多态性与肿瘤发生发展的研究进展
大部分肿瘤的发生发展都是多种细胞因子相互作用的结果,这些细胞因子相互作用形成的复杂网络可能影响白细胞浸润的程度和表型,以及肿瘤血管的形成、肿瘤细胞的生长、生存、迁徙等.肿瘤相关的细胞因子在肿瘤的发生发展中至少发挥着5个方面的作用:调控白细胞在肿瘤组织的浸润;调控肿瘤免疫;调控肿瘤血管生成;调控肿瘤细胞的运动,或作为自分泌或旁分泌的生长或生存因子[1].
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肿瘤相关基因的筛选策略
肿瘤的发生发展是一个涉及多因素(遗传、理化及感染因素)、多步骤的贯穿一系列分子事件(多基因参与)的复杂生物过程.细胞染色体的异常和基因的缺陷在肿瘤发生发展过程中起重要作用.1986年,美国麻省总医院的Thaddeus Dryia和哈佛大学的Robert Weinbergd等成功克隆出第一个抑癌基因Rb并由WH Lee等完成全序列测定.自此肿瘤相关基因(癌基因和抑癌基因)的研究开始进入高潮期并延续至今,一百多种癌基因和二十多种抑癌基因被相继发现.目前有关肿瘤发病机制的研究方向有:①以研究基因-环境交互作用为主攻方向,主效应基因与环境易感基因研究并重;②遗传机制与表遗传结合研究;③功能基因型(genotype)和表型(phenotype)的相互关系的研究等.肿瘤相关基因的筛选一直为研究者所重视,新方法不断出现.
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肾上腺素受体调节的自噬效应在胃癌细胞增殖及抗凋亡过程中的作用及机制
目的:流行病学研究表明,压力、慢性抑郁症和缺乏社会关心可作为癌症发生和进展的风险因素,但其机制并不清楚。自噬是细胞在多种应激状态下保护自身的一种重要机制,然而其在肿瘤发生发展中具有两种截然相反的作用:细胞保护作用及细胞毒作用。目前,关于应激在胃癌发生发展过程中的作用及自噬在应激下是促瘤作用还是抑瘤作用尚无相关研究。本研究探讨了慢性应激在胃癌发展过程中的作用及机制,并进一步探讨自噬在这一过程中的作用,为应激相关性胃癌的治疗提供新的思路。方法:采用束缚模具限制小鼠行动来建立应激模型;采用裸鼠皮下及原位移植瘤模型进行体内试验;在裸鼠后颈部皮下埋入微量药物泵来持续给予肾上腺素受体阻滞剂;采用高效液相色谱法检测小鼠血浆及胃组织中的儿茶酚胺浓度;采用电子显微镜及激光共聚焦显微镜观察自噬体的形成;采用118例胃癌及癌旁组织制作组织芯片。结果:去甲肾上腺素及β2受体激动剂明显促进胃癌细胞的增殖,而β1受体激动剂无此效应;下调β2受体的表达可以阻断去甲肾上腺素的作用;β2受体途径在胃癌细胞抗凋亡中也具有促进作用;电子显微镜及激光共聚焦显微镜发现β2受体途径可以增加自噬体的形成。蛋白印迹发现β2受体途径上调LC3-II/tubulin比值并降低自噬底物p62的水平。使用E64d及Pepstatin A抑制自噬后,明显减弱去甲肾上腺素在胃癌细胞中的上述作用;体内试验也证实了上述作用;机制研究发现AMPK-ULK1通路介导了自噬在胃癌细胞中的作用;组织芯片检测发现ADRB2的表达与p-AMPK呈正相关;生存分析发现ADRB2高表达是胃癌患者的不良预后因素。结论:慢性应激及其介质去甲肾上腺素通过增强自噬效应,促进胃癌细胞的增殖及抗凋亡能力。我们的结果为胃癌的治疗提供了新的潜在靶点。
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PI3K/Akt信号通路与小儿恶性实体肿瘤研究进展
小儿恶性实体肿瘤包括神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、横纹肌肉瘤等,是严重危害儿童健康的重要疾病之一.目前研究表明,细胞的存活、凋亡、分化或信号传导异常可能导致恶性肿瘤发生发展,其中以细胞信号传导异常尤为重要.已发现多条信号通路(如PI3K/Akt、MAPK通路,Ras途径等)与肿瘤关系密切,PI3K/Akt信号传导通路由于在恶性肿瘤的发生、发展、侵袭、转移及耐药等多方面的重要作用,且通路特异性抑制剂有良好的抗肿瘤效果而备受关注.近年来,已对PI3K/Akt信号通路与小儿恶性实体肿瘤的关系进行了相关研究,这些研究深化了对小儿恶性实体肿瘤发病机制的认识,并为临床分子靶向治疗奠定基础.
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低氧调控Sirt6的表达及其机制研究
低氧是肿瘤的重要微环境,它主要通过低氧诱导因子实现对肿瘤发生发展的调控。近,我们报道多梳蛋白CBX4通过SUMO化修饰低氧诱导因子HIF-1,进而增加其转录活性,促进肿瘤新生血管生成和肿瘤转移( Cancer Cell,2014,25:118-131)。我们随后的研究发现,经CBX4进行SUMO化修饰的HIF-1α不能结合Sirt6。后者是去乙酰化酶sirtuin家族中的一员,也可能是HIF-1转录活性的共遏制因子。有趣的是,我们发现低氧能够下调Sirt6蛋白而非mRNA的表达。通过siRNA技术分别将低氧下发挥重要作用的两个转录因子HIF-1α/HIF-2α进行knockdown后发现,HIF-2α而不是HIF-1α介导了低氧对于Sirt6的调控。在常氧下转染HIF-2α能够剂量依赖地减少Sirt6的表达。低氧和过表达HIF-2α都能够缩短Sirt6蛋白的半衰期。同时,在分别加入蛋白酶体抑制剂MG132、PS-341或溶酶体抑制剂CQ,发现Sirt6是通过蛋白酶体途径而非溶酶体途径发生降解。在此基础上,我们进一步通过双荧光蛋白检测系统寻找低氧下加速Sirt6降解的泛素E3连接酶。
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长链非编码RNA SNHG5通过结合MTA2抑制胃癌生长
目的:研究长链非编码RNA SNHG5在胃癌中的表达、功能及机制。方法:实时荧光定量 PCR检测SNHG5在胃癌和癌旁组织中的表达差异;在人胃癌细胞中研究过表达或敲低SNHG5对细胞增殖、迁移及侵袭能力的影响;建立裸鼠皮下及转移瘤模型,研究SNHG5在体内对肿瘤发生发展及转移的影响;利用RNA-pulldown联合质谱的策略寻找SNHG5的相互结合蛋白,再通过RIP进行验证。结果:发现SNHG5在胃癌组织中表达异常增高,其表达水平与肿瘤的TNM分期和癌栓的形成显著相关。 SNHG5可以抑制胃癌细胞在体内外的增殖和转移。此外还发现,SNHG5主要通过阻止其结合蛋白MTA2从细胞质到细胞核的易位而发挥功能。过表达SNHG5能够促进组蛋白H3和p53的乙酰化水平,这也提示SNHG5可能通过捕获细胞质中的MTA2,从而干扰核小体的重塑和组蛋白去乙酰化酶复合物的形成,进而调节其功能。结论:SNHG5是一个影响胃癌细胞增殖和转移的关键分子,可能成为胃癌的预防、诊断和治疗的新靶标分子。
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SUMO特异性蛋白酶(SENPs)与肿瘤相关研究进展
SUMO化修饰(SUMOylation)是一种新型的蛋白质翻译后修饰形式,在真核细胞中参与了多种重要的生理生化反应.SUMO特异性蛋白酶(SUMO-specific proteases,SENPs)在此过程中既能催化SUMO前体成熟,完成SUMO化修饰,又能催化底物去SUMO化,在维持体内SUMO化与去SUMO化的平衡中有重要作用.研究表明,多种肿瘤的发生发展与SENPs的异常表达密切相关.本文将从SENPs调控基因转录活性、促进肿瘤血管生成、参与ROS信号通路三个方面来阐述其在肿瘤发生发展中的作用,同时对近年来hSENPs小分子抑制剂的开发情况作简要介绍.
关键词: SUMO化翻译后修饰 SENPs 肿瘤发生发展 -
鼻咽癌肿瘤干细胞的研究进展
鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma)为我国华南地区常见的恶性肿瘤之一,在临床治疗中通常以放疗为主并辅以适当的化疗[1].目前的治疗手段已无法大幅度提高患者的5年存活率,缺乏对复发及转移的有效控制以及复发后耐药性的增加是造成这一现象的主要原因.近年来,研究发现传统的放化疗手段无法完全消除肿瘤,因其仅杀灭了已分化的低致瘤性癌细胞,而残留的真正致瘤的肿瘤干细胞(cancer stem cells, CSCs)成为复发和转移的根源[2].CSCs理论认为,肿瘤组织中存在一群或几群具有干细胞特性的细胞亚群,即CSCs[3].CSCs具有自我更新和分化的潜能,受所处微环境及机体的状态影响,在肿瘤发生发展的不同阶段分化成表型各异的肿瘤细胞,起到维持肿瘤组织增长及实现远端转移生长的关键作用.对CSCs特性的深入研究,被认为是寻找到克服肿瘤方法的希望.
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基质金属蛋白酶及其抑制物与肿瘤的相关性
恶性肿瘤的发病率逐年上升,严重威胁人类健康.侵袭转移和无限生长是恶性肿瘤患者死亡的主要原因,肿瘤细胞外基质(extracelluar matrix,ECM)的降解与新生血管的形成是恶性肿瘤发生发展的前提.许多研究证实,基质金属蛋白酶类(matrix metalloproteinases,MMPs)家族与肿瘤的生长和侵袭转移密切相关.
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水通道蛋白5与肿瘤发生发展的关系
自DENKER等[1]在人红细胞膜上发现第1种水通道蛋白(aquaporin,AQP)即AQP1以来,迄今的研究已揭示,在哺乳动物中AQP是一个拥有13个成员的蛋白质大家族,分别被命名为AQP0~12.业已证实,AQP5是AQP家族的重要成员,参与了腺体分泌、水平衡等多种病理生理过程[2].近年发现,AQP5在多种肿瘤组织或细胞中都呈异常表达,对肿瘤生物学功能有着多重影响,如调节肿瘤细胞的增殖和凋亡、影响肿瘤细胞的迁移等.提示AQP5在肿瘤发生发展过程中可能起着重要作用,已成为肿瘤研究的新领域.本文就AQP5的生物学特性及其在肿瘤发生发展中的作用研究与相关进展做一综述.
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人组织激肽释放酶与消化系统肿瘤关系的研究进展
消化系统肿瘤在全球的发病率和病死率均呈现越来越高的趋势,人们对消化系统肿瘤研究越来越重视,各种治疗方法相继被提出,取得了一定的成果。但是这仍然不能改变其早期诊断困难、病死率高的困局。在这种背景下,消化系统中与肿瘤细胞生长、肿瘤血管生成、侵袭和转移密切相关的组织激肽释放酶( KLKs)的表达显示出巨大的价值。本文拟综述KLKs的异常表达在消化系统各种肿瘤发生发展中的临床意义,着重探讨不同KLKs对消化系统肿瘤的预后价值,以期促进KLKs在消化系统肿瘤进展过程中研究的继续深入,为KLKs作为消化系统肿瘤独立预后指标甚至生物标记奠定一定的理论基础。
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MKK7分子生物学特性及其与肿瘤关系的研究进展
丝裂原活化蛋白激酶( mitogen -activated protein ki-nase,MAPK)信号通路在介导细胞对生长因子、激素、细胞因子及环境压力等细胞外信号所引起的细胞生物反应中发挥重要作用。丝裂原活化蛋白激酶激酶7(mitogen -activated protein kinase kinase 7, MKK7,又称 JNKK2、 MEK7或SAPKK4),是丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen -activated protein kinase kinase,MAPKK,MKK)家族成员,参与促炎细胞因子和环境压力应激下信号转导介导的细胞应答,在细胞增殖、分化、凋亡和肿瘤发生等生物学效应中扮演着重要的角色。然而,MKK7在肿瘤发生发展过程中的作用极其复杂,因此本文对 MKK7的生物学特性及其与肿瘤的关系作一综述。
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子宫内膜癌肿瘤标志物研究进展
肿瘤标志物( tumor marker )是指由肿瘤细胞分泌的,或是宿主对肿瘤反应而产生的并进入组织或体液中的物质。因肿瘤发生发展的原因尚未明确,肿瘤标志物的定义也还有待进一步完善。肿瘤标志物在肿瘤普查、高危人群的监测、诊断及个体化治疗、预后评判和病情观察等方面具有较大的意义,已成为肿瘤患者的一项重要检查指标,在临床中的应用日益广泛。目前为止,用于子宫内膜癌的肿瘤标志物已有多种,大致可分为:(1)激素受体标志物,如雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、胰岛素受体(IR)等;(2)血清肿瘤标志物,如CA125(carcinoma antigen 125)、CA199、癌胚抗原、人附睾分泌蛋白4(HE4)、甲壳质酶蛋白40(YKL-40)等;(3)肿瘤基因标志物,如癌基因K-ras、cerbB-2,抑癌基因PTEN、p53、nm23等。但这些肿瘤标志物多数灵敏性或特异性不高,联合使用可提高诊断的阳性率。本文就近年来子宫内膜癌主要相关肿瘤标志物的研究进展作一综述。
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人 ARD1在肿瘤发生发展中的作用研究进展
蛋白质的乙酰化修饰是由一类乙酰基转移酶完成的,已发现的乙酰基转移酶家族成员10多个,它们各自的作用靶分子有所不同,其生理意义也有所不同。 ARD1( arrest defec-tive 1, ARD1)基因是 N-乙酰基转移酶( N -acetyltran -sferase,NAT)家族成员之一[1],近年来逐渐成为研究的热点。 ARD1基因初在酵母细胞中发现它与NAT1基因结合,生成NatA复合体,催化细胞内多种蛋白质乙酰化。其中NAT1是乙酰化的催化亚基,ARD1是调节亚基[2-3]。但近的报道认为ARD1蛋白单独也可能具有催化蛋白的乙酰化反应的活性[4]。人 ARD1( human arrest defective 1, hARD1)在人类多种肿瘤疾病研究中,从基因至蛋白水平的研究均有所涉及,但现有实验结果提示,hARD1活性调节有着多样性,其对肿瘤发生发展的作用尚不清楚,有待深入研究。