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HCV核心蛋白对胞内信号传导系统的调控
HCV核心蛋白(Core)能与胞内多种蛋白结合,能对MAPK、Jak/Stat、NF-κB、NF-AT、p21等胞内重要信号传导途径进行调节,影响甚至决定了HCV感染细胞的终命运:增殖或凋亡,在HCV感染的病理发生和慢性化及致肝细胞癌等过程中起着重要作用.
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病毒感染中TNF信号传导途径
肿瘤坏死因子(TNF)受体及配体超家族通过诱导细胞的生长、分化、死亡等多种生物学效应,在机体抗病毒的天然免疫和获得性免疫中发挥了重要作用.一些病毒诱导感染细胞表达死亡受体(death receptor,DR)配体后可被细胞毒性淋巴细胞(CTL)和自然杀伤(NK)细胞清除,是机体抵抗病毒侵害的防御机制之一.本文介绍了病毒诱导TNF受体与配体结合至激活细胞凋亡的信号传导途径.
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030 苯并(a)芘对细胞周期、细胞增殖的影响及相关信号传导途径的作用
以苯并(a)芘及其代谢物为模式化学物,围绕着DNA损伤修复、细胞信号传导途径、细胞周期检测点调控等方面,从化学致癌物对细胞周期的影响角度来阐明化学致癌物的致癌机制已成为当前环境毒理学的热点问题与研究前沿.本文就苯并(a)芘对细胞周期分布与细胞周期调节因子的影响、以及相关信号传导途径在苯并(a)芘对细胞周期与细胞增殖影响中的作用等方面,对苯并(a)芘对细胞周期的影响进行了综述.
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乙型肝炎病毒X蛋白(HBx):一种多功能的病毒调节因子
乙型肝炎病毒(HBV)的慢性感染是导致肝细胞癌(HCC)的主要危险因子.X蛋白(HBx)被认为在肝细胞癌的发生发展中起重要作用.X基因是HBV基因组小的开放读码框,它编码的X蛋白含154个氨基酸,分子量约为16.5kD.HBx是一种多功能的病毒调节因子,通过调节细胞和病毒的转录活性、信号传导途径、基因毒性压力反应、蛋白质降解等,直接或间接地影响HBV的复制和增殖.HBx亦可影响细胞周期调控、细胞凋亡,从而可能在慢性活动性肝炎和肝硬化的病程中起到起始肿瘤形成的作用.
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血管狭窄大鼠血浆AngⅡ与血管PDGF-B表达的变化
血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖是血管发生狭窄的重要病理特征.血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)与血小板源生长因子-B(platelet-derived growth factor-B,PDGF-B)均可促进VSMC增殖,Ang Ⅱ还可上调VSMC血小板源生长因子-B表达[1].本实验探讨Ang Ⅱ上调PDGF-B的信号传导途径,以探讨血管狭窄的发生机制.
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哮喘大鼠肺内JNK磷酸化水平的动态变化
气道重塑在哮喘病程中的重要性已被逐渐认识.丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)信号传导途径是参与哮喘发病机制的一条重要信号通路,我们前期研究发现,细胞外信号调节激酶(external signal regulatedkinase,ERK)磷酸化是哮喘气道炎症和重塑的重要因素[1],C-JUN氨基末端激酶(C-JUNN-terminal kinase,JNK)是MAPK家族的另一重要成员.
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ERK1/2在同型半胱氨酸诱导大鼠动脉平滑肌细胞增殖中的作用
近年来大量研究表明高同型半胱氨酸(homocystein,Hcy)血症是动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的独立危险因素.Hcy致AS的机制之一就是诱导血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)的增殖,但其作用机制目前尚不十分清楚.有报道表明其促细胞增殖效果可能与细胞增殖信号传导途径有关,本实验通过以不同浓度Hcy对体外培养大鼠动脉VSMCs进行刺激,探讨丝裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/细胞外信号调节蛋白激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase1/2,ERK1/2)途径在Hcy诱导VSMCs增殖中的作用.
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肾上腺髓质素治疗HIE的实验研究进展
肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)是一种多功能生物活性肽,在体内分布广泛,其结构特征及其效应受体的多样性使其具有多种生物学功能.新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是围产期窒息的严重并发症,有较高的发病率和病死率.ADM在脑内也广泛分布,可在中枢神经系统内作为神经递质、调质或激素发挥生物学作用[1].ADM可介导于各种信号传导途径,通过调节脑血流动力学、调节血脑屏障、抗细胞凋亡、对抗氧自由基、抑制炎症介质释放与中性粒细胞浸润等方式,参与缺氧缺血性脑损伤的调节.
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TRAIL信号传导途径和造血系统恶性肿瘤
肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体(TRAIL)是TNF家族中的一个新型凋亡分子.白血病细胞表达TRAIL可使其逃脱免疫监视;TRAIL死亡受体突变具有一定致癌作用.TRAIL能诱导造血系统肿瘤细胞凋亡,同时还具有生长抑制作用,是一个潜在的抗肿瘤药物.
关键词： 肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体 信号传导途径 造血系统恶性肿瘤 -
核转录因子κB受体激活剂可能通过新的信号途径调节破骨细胞分化
本研究探讨生理条件下核转录因子(NF-κB)受体激动剂(RANK)调节破骨细胞(osteoclascts,OC)分化的信号传导途径,为阐明多发性骨髓瘤骨损害的发生机制提供理论依据.针对535-IVVY-538是RANK调节OC分化的特异性结构域,用缺失突变方法删除RANK膜内区域IVVY这4个氨基酸,构建1个由肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)和RANK膜内部分组成的突变嵌合体(RANK-Mu).用包装细胞plat E分别将RANK-Mu和无突变的TNFR1/RANK嵌合体(RANK-WT)包装成逆转录病毒,通过感染分别将这两种逆转录病毒转染到TNFR1/TNFR2基因敲除小鼠的骨髓巨噬细胞(bone marrow macrophages,BMM)中.用TNFα刺激这两种转染后的BMM,观察BMM向OC分化情况,同时用Western blot方法检测这两种BMM受刺激后细胞内NF-κB、JNK、P38和ERK蛋白磷酸化的表达.结果发现:用TNFα刺激后,转染RANK-WT的BMM能分化成OC,BMM中的NF-κB、JNK、P38和ERK磷酸化蛋白在受刺激后5-10分钟表达明显增强,而转染RANK-Mu的BMM不能分化成OC,但BMM中的NF-κB、JNK、P38和ERK磷酸化蛋白同样在刺激5-10分钟后出现表达增强.结论:RANK可能不通过NF-κB、JNK、P38和ERK 4条经典信号传导途径调节OC分化,调节OC分化可能还有其它新的信号途径.
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肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体肿瘤治疗研究进展
肿瘤坏死因子凋亡诱导配体（ tumor necrosis factor related ap-optosis-inducing ligand ，TRAIL）是肿瘤坏死因子（ TNF ）超家族的一员，自从于1995年发现以来，由于其能显著地诱导恶性细胞的凋亡但对正常细胞没有损害而引起广泛关注，TARIL很快便成为一个研究热点，并且有着广泛的应用前景。 TRAIL有五种受体，但是只有两种受体能够传递凋亡信号而发挥作用，其通过两条信号传导途径---线粒体非依赖途径和线粒体依赖型途径传递凋亡信号。存在多种机制导致肿瘤对TRAIL介导的凋亡耐受，而影响了其应用。本文对上述内容及新研究进展予以综述。
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基因甲基化与mTOR在成人急性淋巴细胞白血病中的研究进展
基因甲基化是引起基因沉默的一种方式，甲基化修饰是表观遗传修饰中一种为重要并且常见的DNA修饰，也是脊椎动物唯一的DNA自然修饰方式。 DNA的高甲基化可以使肿瘤抑制基因以及编码细胞黏附分子和生长调控蛋白的基因失活。在基因表达的调控、基因结构稳定等方面有着十分重要的作用，与肿瘤的发生发展关系密切［1］。与此同时，随着医学的不断进步，信号传导系统的缺陷和异常活化与肿瘤发生、发展及预后的关系已成为肿瘤分子生物学的研究热点，同时通过干预信号传导途径治疗肿瘤也成为生物治疗的新兴领域。哺乳动物西罗莫司靶蛋白（ mammalian target of rapamyein ，mTOR）是细胞内多种重要信号传导通路的枢纽，具有调控翻译起始、转录、蛋白合成和降解，调节细胞的生存、增殖和细胞凋亡等细胞重要生理功能。该信号通路激活程度也是判断肿瘤患者预后的重要指标之一。因此抑制该信号通路已成为肿瘤预防和肿瘤靶向治疗的热点［2］，有研究报道，mTOR通路与多基因甲基化之间存在一定关系，两者的结合有可能为肿瘤患者的诊疗提供新的思路。
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丝裂原活化蛋白激酶信号通路在白血病细胞凋亡机制中的研究进展
丝裂原活化蛋白激酶（ mitogen-activated protein kinase ， MAPK）是细胞内广泛表达的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，经磷酸化激活，参与多种细胞反应的调节，如细胞增殖、分化、凋亡及细胞周期调控等［1］。 MAPK信号通路是重要的信号传导途径，肿瘤的发生发展应是其各级激酶的广泛联系、协同、拮抗的综合作用体现。近年来研究发现， MAPK信号通路在白血病细胞凋亡过程中发挥重要作用［2-4］。
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细胞凋亡在燃煤型砷中毒肝损伤中的作用
目的:通过观察肝细胞表面分子界导细胞凋亡的Fas、FasL及相关基因蛋白Bax、Bcl-2、Bcl-XL的变化来探索燃煤型砷中毒肝损伤的分子机制.方法:对25例砷中毒肝损伤患者按职业性中毒性肝病诊断标准分为A组(无明显肝病患者)、B组(轻度砷中毒肝损伤患者)、C组(中、重度砷中毒肝损伤患者).采用免疫组化ABC法进行Fas、FasL、Bax、Bcl-2、Bcl-XL检测.结果采用PEMS统计软件进行Radio分析.结果:Fas、FasL表达在肝损伤较重的C组比肝损伤较轻的B组及无明显肝病的A组显著增强,三组间分级构成上有显著性差异(P<0.05);Bax表达在A、B、C组间分级构成上也有显著性差异(P<0.05),而Bcl-2和Bcl-XL表达在B、C两组间分级构成上无显著性差异(P>0.05),但在A组与B、C.组间比较则有显著性差异(P<0.05).结论:推测砷可能通过上调凋亡基因蛋白Fas/FasL和Bcl-2家族中促凋亡蛋白Bax的表达而启动肝细胞的胞内凋亡信号传导途径,导致肝细胞凋亡增加.
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血管活性肠肽对胰腺癌细胞的生长调控
目的:研究血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide,IP)对人胰腺癌细胞株AsPC-1、PANC-生长调控,并探讨作用机制.方法:人胰腺癌细胞株AsPC-1、PANC-1进行细胞培养、传代.在无血清培养24 h后,分别加入VIP浓度为10-11 nlL/L～10-5 moL/L应用MTT法观察细胞的增生;用RT-PCR法检测上述细胞株VIP受体(VPAC1)mRNA的表达;直接测序法检测K-ras基因突变;用Western-blotting检测磷酸化MAPK(mitogen-activatedprotein kinase).结果:VIP(10-9～10-5moL/L)对胰腺癌细胞株AsPC-1有明显促生长作用,细胞增生强的浓度是10-8 moL/L,且这种作用能被受体的拮抗剂(D-P-cl-Phe6-Ln17)VIP所阻断;胰腺癌细胞株AsPC-1上有VPAC1 mRNA的表达;同时VIP能显著增加MAPK(即ERK)的磷酸化;直接测序法显示,在AsPC-1细胞株中,-ras基因第12密码子无点突变.结论:VIP对该受体表达的胰腺癌细胞株AsPC-1有促生长作用,其机制可能通过蛋白激酶信号传导途径,与ras 基因突变无关.
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Genistein和PD98059对aFGF及bFGF诱导的CCL229细胞增生的抑制作用
目的:探讨酪氨酸蛋白激酶(TPK)抑制剂Genistein和细胞外信号调节激酶(ERK)激酶MEK抑制剂PD98059对酸性及碱性成纤维细胞生长因子(aFGF,bFGF)诱导的人大肠癌细胞株CCL229细胞增生的抑制作用.方法:以不同浓度的aFGF或bFGF刺激CCL229细胞,再对由aFGF或bFGF引起增生的细胞施加不同浓度的Genistein或PD98059,通过MTT比色法,观察Genistein及PD98059对细胞增生的抑制作用.结果:aFGF和bFGF均可使该细胞株增生比明显增加,而Genistein和PD98059均可使该细胞株增生比明显下降,其程度均随浓度增高而增强,且Genistein的抑制作用强于PD98059.结论:该细胞株中aFGF及bFGF受体有TPK活性,Genistein对aFGF及bFGF引起的细胞增生具有抑制作用,且aFGF及bFGF可能通过激活TPK受体从而激活Ras-Raf-ERK信号传导途径来调控CCL229细胞增生,PD98059可有效阻滞此传导途径.
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细胞凋亡蛋白在肝癌发生过程中的作用
目的:进-步探讨促凋亡蛋白Bid在肝癌发生、发展过程中的作用.方法:应用基因毒性生化学剂二乙基亚硝胺(diethylnitrosamine,DEN)制备肝癌动物模型,通过阻断肝细胞凋亡信号传导途径,观察肝癌发生过程中肝细胞的增生指数(BrdU LI)与凋亡比率(AI)及与肿瘤发生的关系.结果:(1)在DEN用药后的第3 d和第10 d,野生型小鼠肝细胞BrdU标记指数和凋亡细胞百分比分别明显高于Bid缺陷小鼠(P＜0.05).(2)在DEN用药后的第4 mo,野生型小鼠肝内损伤性结节的数量和表面积明显多于Bid缺陷小鼠,二者间具有统计学意义(P＜0.001).结论:Bid缺陷小鼠对DEN诱导的肝癌具有明显的抵抗作用,这一作用可能与早期肝细胞凋亡有关.
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细胞外信号调节激酶在胃癌组织中的表达及其与幽门螺杆菌感染的关系
目的:研究胃癌组织中细胞外信号调节激酶(ERK)的表达与幽门螺杆菌(H.pylon)的感染情况,探讨胃癌组织中ERK的表达与H.pylori感染的关系.方法:ERK的表达采用免疫组化S-P法,用改良Giemsa染色、快速尿素酶试验和H.pylori-IgG检测胃癌组织中H.pylori感染情况.结果:ERK1、ERK2在胃癌组织的细胞质和/或细胞核中表达,ERK1、ERK2在胃癌组织中表达的阳性率分别为82.5%和77.5%,在高-中分化腺癌、低分化腺癌、黏液腺癌和未分化癌中表达的阳性率均无显著性差异(P＞0.05).ERK1、ERK2的表达与胃癌的分期无关(P＞0.05).H.pylori阳性胃癌患者ERK1、ERK2的表达阳性率均明显高于H.pylori阴性患者(P＜0.05).结论:人胃癌组织中ERK1、ERK2的表达与H.pylori感染有关,H.pylori感染可能通过ERK信号传导途径诱导胃上皮细胞的增生,与胃癌发生有关.
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Stat3反义寡核苷酸对人胃腺癌MKN45细胞相关信号传导影响的研究
目的:通过研究Stat3反义寡核苷酸对人胃腺癌MKN45细胞增生活性的影响,寻求胃癌治疗中相关信号传导途径的新靶点.方法:Stat3反义寡核苷酸是一种混合骨架寡核苷酸(MBO),采用脂质体介导的方式将其转染人胃腺癌细胞株MKN45;通过MTT法观察转染前后对细胞增生状态的影响;凝胶阻滞电泳(EMSA)和Western blot方法观察转染前后Stat3DNA的结合活性和磷酸化Stat3蛋白表达的变化.结果:Stat3反义寡核苷酸对MKN45细胞的增生有明显抑制作用;转染反义寡核苷酸后MKN45细胞中Stat3信号的组成性激活水平和磷酸化Stat3蛋白的表达分别下降了50.65%及78.86%.结论:Stat3反义寡核苷酸能显著抑制MKN45细胞中Stat3信号的传导,胃癌细胞株中活化的Stat3信号可作为胃癌治疗新的分子靶点.
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aFGF和genistein对大肠癌细胞株CCL229 PKC及ERK活性的影响
目的:观察aFGF及TPK抑制剂genistein对大肠癌细胞株CCL229细胞内PKC及ERK活性的影响,探讨其信号传导途径.方法:以不同浓度的aFGF(0.15mg/L,0.30mg/L,0.60mg/L,1.20mg/L)和genistein(6.00mg/L,12.00mg/L,24.00mg/L,48.00 mg/L)诱导CCL229细胞,利用[γ-32P]ATP掺入外源性底物的方法,液体闪烁测定PKC及ERK活性结果:随着aFGF浓度的增加,PKC及ERK活性随之升高,与aFGF浓度呈显著正相关(P<0.05).当aFGF浓度为1.20mg/L时,PKC(胞质),PKC(胞膜)和ERK活性分别为对照组的2.60,2.79,1.77倍.genistein抑制细胞内PKC及ERK活性,且与genistein浓度呈剂量依赖效应(P＜0.05).当genistein浓度为48.00 mg/L时,PKC(胞质),PKC(胞膜)和ERK活性分别为对照组的0.41,0.36,0.50倍.genistein对aFGF诱导的PKC及ERK活性抑制更显著.结论:大肠癌细胞株CCL229中aFGF受体具有TPK活性,TPK激活后促进蛋白质和酶磷酸化,导致PKC和ERK活性升高,进一步证明PKC及ERK确是TPK的下游信号分子.
