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组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib的研究进展
组织蛋白酶K是一种在破骨细胞高表达的溶酶体蛋白酶,在骨胶原的降解过程中发挥关键作用.临床前研究证实,组织蛋白酶K抑制剂可以逆转去卵巢动物的骨量流失,恢复其骨强度.Odanacatib是一种高度选择性的组织蛋白酶K抑制剂,几乎不产生硬斑病样皮肤病变.一项为期3年、对绝经后骨量减少或骨质疏松症的临床研究发现,较之安慰剂组,Odanacatib治疗组的骨密度明显升高,治疗效果与目前广泛应用的双膦酸盐等抗吸收药物相当,除此之外还具有不抑制骨形成的优点.
关键词: 组织蛋白酶k Odanacatib 骨质疏松症 抑制剂 -
核因子κB介导丙烯醛刺激大鼠气道黏蛋白高表达
我们通过丙烯醛(烟草中的低分子质量不饱和醛)雾化吸入建立大鼠气道黏液高分泌模型[1],检测丙烯醛刺激后以及核因子κB(NF-κB)易位抑制剂咖啡酸苯乙酸酯(CAPE)[2]干预后的不同时间点大鼠气道高度糖基化的黏蛋白(mucins)MUC5AC、MUC2的表达变化,探讨NF-κB在丙烯醛诱导的气道黏蛋白高分泌发生机制中的作用.
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环氧合酶2在非小细胞肺癌表达的临床意义
近年来国外研究发现非小细胞肺癌(NSCLC)存在环氧合酶2(COX-2)表达;COX-2抑制剂塞来昔布联合紫杉类制剂治疗NSCLC可使患者生存期与疗效得到改善[1,2].目前关于NSCLC组织COX-2表达的临床意义的研究较少,为此我们对60例NSCLC患者进行了观察分析.
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香烟烟雾增加支气管哮喘大鼠气道平滑肌细胞的增殖表达
吸烟是影响支气管哮喘(简称哮喘)发生、发展的重要危险因素,它可以增加哮喘发生频率和症状的严重程度[1];香烟烟雾(CS)可使多种细胞蛋白激酶C(PKC)活化[2],但机制尚未明确.我们的实验通过CS及PKC激动剂:12-肉豆蔻酰-13-乙酸佛波酯(PMA)、抑制剂:马来酰亚胺甲磺酸盐(Ro-31-8220)干预哮喘大鼠气道平滑肌细胞(ASMCs),用四甲基偶氮唑盐(MTT)和氚标-胸腺嘧啶脱氧核苷(3H-TdR)掺入法观察ASMCs增殖,用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)和蛋白印迹法检测ASMCs PKC-α的表达.探讨CS及PKC在哮喘大鼠ASMCs增殖中的作用,为明确CS影响哮喘的病理生理机制提供一些实验资料.
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核因子κB在肺泡巨噬细胞源性基质金属蛋白酶9表达中的作用
核因子κB(NF-κB)是一种与多种基因表达调控有关的核转录因子.基质金属蛋白酶9(MMP-9)对明胶和弹性蛋白有高度的亲和性,在细胞外基质损伤与修复中起重要作用.近年来MMP-9在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中的作用受到关注,但其表达调控机制仍未阐明,因此本课题研究了NF-κB抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(PDTC)和N-乙酰半胱氨酸(NAC)对肺泡巨噬细胞(AM)源性MMP-9表达的影响,从而探讨NF-κB在肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导的AM源性MMP-9表达中的作用.
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TNP-470对小鼠Lewis肺癌的作用及其机制
TNP-470是烟曲霉素的衍生物O-(氯乙酰-氨酰基)烟曲霉醇,有高选择性抗血管新生作用.近年研究表明,应用血管新生抑制剂治疗肿瘤取得了明显的疗效,从而为肿瘤的治疗开辟了一条新的途径.我们利用复制荷Lewis肺癌小鼠模型,应用TNP-470,与常规化疗药物阿霉素(ADM)联合或对照,观察其对原发和转移性肺癌的疗效.
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喀利普兰对大鼠肺纤维化模型的作用
特发性肺纤维化的病理研究结果提示,继发于肺部损害后的过度修复所引起的肺结构重建及炎症反应是致病的关键,早期给予抗炎治疗可缓解病程的进展 [1].现发现磷酸二酯酶Ⅳ(PDEⅣ)抑制剂具有抗炎作用[2].我们经大鼠气管内滴入博莱霉素,诱发大鼠肺纤维化模型;然后用PDEⅣ抑制剂喀利普兰进行干预,观察其对肺泡炎和肺纤维化的影响,以期寻找新的治疗肺纤维化的药物.
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选择性环氧化酶2抑制剂对肺癌A549细胞增殖与凋亡的影响
肺癌是我国常见的恶性肿瘤,患者5年生存率仅15%[1].因此,新的治疗方法的探讨对肺癌防治具有重要意义.流行病学资料表明,非甾体类抗炎药物(NSAIDs)阿司匹林能降低结肠癌的发病率[2].但选择性环氧化酶2(COX-2)抑制剂尼美舒利(nimesulide,NIM)对肺癌的作用尚不清楚.本实验目的在于观察NIM对肺癌A549细胞增殖与凋亡的影响,以探讨它在肺癌化学治疗中的作用.
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基质金属蛋白酶组织抑制因子1对小鼠成纤维细胞增殖和细胞外基质的影响
肺纤维化的主要病理改变为肺成纤维细胞(LF)聚积和细胞外基质(ECM) 积聚.LF在肺纤维化过程中有着重要的作用.LF几乎能合成全部有ECM降解活性的基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制剂(TIMPs),特别是TIMP-1[1],当LF在静止状态下只能合成较低水平的TIMP-1,但其被激活后表达、合成并分泌大量的TIMP-1,阻止ECM的降解,特别是其中胶原的降解,从而促进肺纤维化的形成和发展.因此,我们将人的正义和反义TIMP-1(h TIMP-1)全长cDNA导入小鼠成纤维细胞(NIH3T3细胞)中以期观察其对NIH3T3细胞增殖及细胞外基质成分表达的影响.
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醛糖还原酶干预支气管哮喘气道炎症的研究进展
近年来研究结果显示,醛糖还原酶(aldose reductase,AR)在支气管哮喘(简称哮喘)炎性病理过程中扮演着重要角色,而抑制AR活性可以抑制炎症反应中炎症细胞因子、炎性相关活性氧(reactive oxygen species,ROS)等的释放,从而减轻气道炎症、减轻气道高反应性和黏液的大量分泌,在一定程度上阻止哮喘病理过程的进展.一、AR及AR抑制剂AR是醛-酮还原酶(AKR)超家族中的一员,是以烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸( NADPH)为辅酶的单体多肽.
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肺癌分子靶向药物耐药机制的研究进展
随着肺癌分子发病机制的阐明,针对这些分子机制的靶向治疗逐步进入临床,其中表皮生长因子受体(EGFR)是目前研究多、公认有效的肺癌治疗靶点.然而,EGFR酪氨酸激酶(TK)抑制剂(TKI)只对部分患者有效.因此了解肺癌耐受分子靶向药物的机制有助于指导临床用药,并为将来开发新的靶向治疗措施提供依据.现将EGFR-TKI的耐药机制综述如下.
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磷酸二酯酶4抑制剂在肺疾病治疗中的前景
磷酸二酯酶(PDE)是催化水解细胞内第二信使分子环核苷酸[环磷酸腺苷(cAMP)及环磷酸鸟苷(cGMP)]的超级酶家族.根据特殊激动剂和抑制剂的特异性、敏感性、酶动力学特性及一级氨基酸序列的不同进行分类,目前已认定了PDE的11个家族成员,而且还会不断扩大[1];每一成员均存在编码2个或2个以上亚型的基因,各亚型基因又有2个或更多的变异体,构成复杂的PDE蓝图.cAMP特异性同工酶即磷酸二酯酶4(PDE4)几乎在所有免疫和炎性细胞中广泛表达,选择性抑制PDE4能调节免疫和炎性细胞活性,呈现抗炎作用,在炎性疾病治疗中渐受重视.我们主要综述PDE4及其抑制剂在支气管哮喘(简称哮喘)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等肺部炎性疾病中的研究进展.
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肺动脉高压的药物联合治疗进展
近10余年来肺动脉高压的治疗取得了显著进步,但是目前推荐的几种药物如前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂等降低肺动脉压的作用有限,而且许多患者在长期单一药物治疗的过程中效果不理想,因此寻找长期有效的治疗方案已成为肺动脉高压治疗领域急需解决的问题.药物联合治疗可以使药物的治疗作用相互叠加,互相促进,从而疗效增加,开展药物联合治疗可能寻找到长期有效的肺动脉高压治疗方案,目前这类研究已成为肺动脉高压治疗领域的研究热点.
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依维莫司相关性肺损伤一例
随着肿瘤发病率的升高及新型抗肿瘤药物的出现,肺损伤越来越常见.文献报道约10%[1].而抗肿瘤药物的肺损伤是引起抗肿瘤药物停用的重要原因.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂,主要用于实体器官移植后的免疫抑制作用.
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吸入依洛前列素对中重度肺动脉高压患者急性血流动力学的影响
肺动脉高压是一组由异源性疾病和不同发病机制引起的以肺血管阻力进行性增高为特征的临床一病理生理综合征,表现为右心室后负荷增加,终导致右心功能衰竭,是严重的具有潜在破坏力的慢性肺循环疾病.近十余年来,国外在肺动脉高压的治疗方面进展迅速,前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂等新型药物的开发使患者的预后明显改善.
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尼美舒利对人肺癌裸鼠移植瘤的治疗作用及其机制
近几年来,虽然治疗肺癌的新药及新方法不断增多,但肺癌仍是我国病死率较高的恶性肿瘤之一, 其主要原因为肺癌早期诊断困难,1/3以上的患者确诊时已发生了远处转移,其中淋巴结转移是预后不良的重要因素之一.动物实验结果表明环氧化酶-2 (cyclooxygenase-2,COX-2) 抑制剂可抑制肿瘤生长及肿瘤淋巴管的生成,预防淋巴结转移[1].
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大肠癌预防中非甾体抗炎药的新靶点及新药物的研究
近些年的研究为非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drug,NSAID)和环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)抑制剂,在多种癌症尤其是大肠癌预防中的作用提供了强有力的支持.例如大样本人群的流行病学研究显示,长期应用NSAID,特别是阿司匹林,能显著降低结直肠癌患者的死亡风险[1].与这类发现相类似的临床研究也显示了以舒林酸为代表的NSAID药物在家族性腺瘤息肉病患者中,有减少发病率和使癌前腺瘤退化的作用[2].大量的前期临床实验研究发现阿司匹林和其他多种非阿司匹林的NSAID药物,在化学诱导的啮齿类动物癌症模型中有抑制肿瘤生成作用,也支持了以上临床观察研究的结论.
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急性肺栓塞大鼠血浆组织型纤溶酶原激活剂和抑制剂的改变
本研究目的是通过动态观察急性肺栓塞后大鼠血浆组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator,t-PA)和抑制剂(plasminogen activator inhibitor-I、PAI-I)的变化,了解急性肺栓塞后纤溶功能的改变.
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β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的目标剂量问题
β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的疗效已经得到肯定.CIBIS Ⅱ、MERIT-HF和COPERNICUS三项大规模随机临床试验证实,在血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和利尿剂等药物治疗的基础上,加用比索洛尔、美托洛尔或卡维地洛能够使心力衰竭患者的总死亡率进一步降低34%~35%[1~3].因此,除非有禁忌证或不能耐受,所有慢性收缩性心力衰竭患者均必须从上述3种β受体阻滞剂中选用一种[4~6].β受体阻滞剂的用法是"从极小剂量开始,缓慢递增剂量,达到目标剂量(或大耐受剂量)后长期维持使用".
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阿托伐他汀钙对老年颈动脉斑块面积的影响
阿托伐他汀钙是国内上市的、疗效较好的羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)类抑制剂,主要作用于细胞内TC合成的限速酶,有效降低总TC、LDL水平,从而减少心脏事件发生率[1].本研究通过比较不同剂量阿托伐他汀钙及国产阿托伐他汀钙对老年颈动脉粥样斑块的治疗效果,探讨不同剂量、产地的阿托伐他汀钙对颈动脉粥样斑块和颈动脉内膜中层厚度(IMT)及血脂水平达标的效果.