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肿瘤细胞来源的胞外体诱导机体免疫耐受及其临床应用
胞外体(Exosomes,EXO)是真核细胞释放的纳米级膜性小囊泡,是由细胞的多泡体(Multivesicular bodies,MVBs)出胞时与细胞膜融合后,向细胞外释放的囊性结构.多种类型真核细胞可以释放EXO.EXO生物学功能与其所来源的细胞直接相关[1],其诱导的免疫激活作用早已备受关注,并应用至肿瘤免疫的实验研究.然而,越来越多的研究表明,EXO在特定环境中亦同样可诱导免疫耐受,这无疑给肿瘤的免疫治疗带来了新的挑战.EXO诱导的免疫耐受可通过下调机体免疫监视,促进肿瘤生长及转移.这一新发现逐渐平息了研究者对EXO作为抗肿瘤新方法的狂热,但却为治疗自身免疫性疾病、同种异体移植等疾病带来了新希望.EXO诱导的免疫耐受应用于相关疾病的治疗将成为研究热点.
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树突状细胞在调节性T细胞产生中的作用
树突状细胞(Dendritic cells, DCs)是一类重要的专职抗原提呈细胞,虽在体内的数量较少,但具有超强的抗原提呈能力,而且能够活化初始T细胞(Naive T cells),在免疫应答的诱导中具有独特的地位.DCs既能诱导有效的免疫应答,同时在诱导免疫耐受中也十分重要.在中枢耐受中,胸腺内的DCs可以通过阴性选择清除自身反应性T细胞.近年来,越来越多的证据表明,DCs在外周耐受中也起着关键性的作用,可以通过诱导效应性CD4+T或者CD8+T细胞的无能,促进调节性T细胞(T regulatory cells,Treg)的分化来调控针对自身抗原的外周耐受.
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人谷氨酸脱羧酶DNA疫苗的构建与鉴定
Ⅰ型糖尿病是T细胞介导的自身免疫性疾病,迄今报告的胰岛候选自身抗原已逾20种,其中谷氨酸脱羧酶(GAD65)认为是重要的自身抗原,并极可能是Ⅰ型糖尿病的始动靶抗原[1-3].利用谷氨酸脱羧酶自身抗原诱导免疫耐受能有效预防Ⅰ型糖尿病.近年发展的将编码抗原的DNA质粒(DNA疫苗)直接注射动物并使其在体内表达的技术为Ⅰ型糖尿病的免疫预防开辟了新的途径.本研究试图构建人GAD65的DNA疫苗,为Ⅰ型糖尿病的免疫预防提供实验基础.
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抗CD80或CD86的反义寡脱氧核糖核苷酸转导树突状细胞延长同种异基因移植的存活时间
同种异体移植发生排斥反应是临床中常见而又棘手的问题.已知树突状细胞(DC)诱导免疫反应还是免疫耐受取决于其所处的状态,成熟树突状细胞(mDC)由了高表达组织相容性Ⅱ类分子(MHHCⅡ)和协同刺激分子而诱导T细胞反应,非成熟树突状细胞(iDC)低表达协同刺激分子而抑制T细胞反应.然而在临床中无法用iDC来诱导T细胞耐受,因为在机体应激和感染状态下它会转化为mDC.此外,利用腺病毒载体调节树突状细胞表达免疫抑制分子来诱导免疫耐受也无法得到满意的结果,因为腺病毒本身作为外来抗原可诱导免疫应答,因此需要寻找一条新的途径来克服或减少同种异体移植中发生排斥反应的几率.
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HIV-1感染单核细胞来源的DC后抑制其成熟,促进IL-10产生及T细胞调节
病毒感染后DC可介导产生不同的保护性反应,通过处理和递呈抗原来激发适应性免疫.DC的成熟对激发细胞免疫和避免未成熟DC(iDC)诱导免疫耐受至关重要.为研究HIV感染后DC功能的变化,以单核细胞来源的未成熟细胞为研究对象进行如下实验.
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供体肝细胞诱导受体移植物免疫耐受机制
肝脏经移植后不但自身能抵抗排斥反应,对同时移植的其他脏器也有广泛的抗免疫损伤作用,因此肝脏与其他器官联合移植的患者可减少抗排斥药物用量并使移植物更少出现排斥反应及得到更长期的存活,移植肝这种免疫关闭功能,称为肝诱导免疫耐受.
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哮喘中抑制型FcγRIIB调控树突状细胞诱导免疫耐受的研究进展
支气管哮喘(简称哮喘)的患病率呈上升趋势,估计患者已达3亿人,是严重威胁人类健康和生活质量的疾病.目前哮喘的治疗主要是基于用支气管舒张剂和吸入激素治疗,这种治疗对控制症状在一定程度上行之有效,但哮喘对气道的长期危害仍然未得到很好解决,尤其是在老年人群哮喘患者的控制,与期望还存在较大差距.主要原因是缺乏更好的理解这种疾病的免疫调节过程.本文拟对抑制型FCγRIIB调控树突状细胞诱导免疫耐受的研究进展作一综述.
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人鼠嵌合肝模型的建立与鉴定
动物模型在肝病学的发展中起重要作用.近几年,在了解特异基因功能、代谢通路和疾病进程方面,啮齿类动物模型发挥了巨大作用.人鼠嵌合肝是利用人肝细胞异种移植到受体鼠肝内建立的新型动物模型.受体鼠可分为免疫缺陷小鼠或诱导免疫耐受大鼠[1,2],两者均能初步建立HBV感染的人鼠嵌合肝动物模型.本文主要介绍人鼠嵌合肝相关内容,包括移植细胞来源、建立途径、诱导肝细胞增殖及移植肝细胞标记与定性、定量检测手段,同时探讨该模型存在的问题及应用前景.
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NOD小鼠口服胰岛素诱导免疫耐受机制探讨
已有研究证实,给予NOD小鼠口服小剂量胰岛素可显著降低糖尿病发生率,本研究旨在进一步探讨细胞因子γ干扰素(IFN-γ)、白介素4(IL-4)和一氧化氮(NO)在口服胰岛素诱导免疫耐受过程中的作用.一、材料和方法1.动物分组及口服胰岛素治疗:雌性NOD小鼠120只,同窝别动物按体重配对,采用随机数字法分为胰岛素组和对照组,各60只.自6周龄始分别胃内注入猪胰岛素500 μl(1 mg)和磷酸盐缓冲液500 μl(pH 7.4),每周2次,共4周,以后每周1次至40周龄.定期测定NOD鼠尾静脉血血糖,连续两周≥13.8 mmol/L诊断为糖尿病鼠[1].
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树突状细胞与系统性红斑狼疮
树突状细胞(dendriticcell,DC)是一种具有刺激初级免疫反应、调节免疫应答、诱导免疫耐受的专职抗原提呈细胞(antigenpmsenllngcell,APC).它也是唯一能够刺激静息型T细胞活化的APC,对调节T细胞免疫反应有重要作用.近年来的研究表明DC与自身免疫阡疾病特别是系捷性红斑狼疮(systemiclupaserythematosus,SIX)有重要关系.
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间充质干细胞的免疫调节作用及其在免疫治疗中的应用
间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells, MSCs)是一种具有多向分化潜能的成体干细胞.它不仅具有自我更新和体外扩增能力,还能在体内外有效抑制细胞和体液免疫应答,诱导免疫耐受.因此,MSCs已成为临床治疗免疫相关性疾病的极具前景的方法之一.本文主要针对MSCs的生物学特性、免疫调节功能以及在免疫治疗中的应用进行综述.
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调节性B淋巴细胞在免疫耐受中作用的研究进展
虽然免疫抑制剂能够改善肾移植受者的早期预后,但移植物的远期存活率并未得到明显提高,移植物10年存活率仅有50%.免疫抑制剂的不良反应是导致移植物功能丧失及受者死亡的重要因素.因此,诱导受者对供者特异性的免疫耐受是解决这些问题的根本途径.近几年来虽然诱导免疫耐受的临床工作已取得了较大的进展,部分移植中心已成功诱导受者对移植物的免疫耐受[1-2],但对于免疫耐受诱导方案并无共识,且诱导成功率并不高.这主要是由于免疫耐受形成机制复杂,不仅涉及中枢免疫耐受的形成,且外周免疫耐受对于耐受状态长期维持可能更为重要.大量研究提示,调节性T淋巴细胞(Treg细胞)可以通过与其他免疫细胞间接触、分泌调节性细胞因子等途径参与外周免疫耐受的形成[3],但针对获得性免疫的另一类重要细胞——B淋巴细胞在免疫耐受中作用的研究则较少.新研究提示,B淋巴细胞不仅具有介导体液免疫排斥反应的正向免疫促进作用,还可能存在具有与Treg细胞类似的负性免疫调节作用的调节性B淋巴细胞(Breg细胞).这些发现为完善免疫耐受形成机制,进而制定有效的临床免疫耐受诱导方案奠定了基础.本文就Breg细胞在免疫耐受中作用的研究进展作如下综述.
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调节性树突状细胞与移植免疫耐受的研究进展
树突状细胞(DC)具有其他细胞所没有的形态特点和运动功能,体内分布十分广泛,是专职的骨髓来源抗原提呈细胞(APC).它们是体内惟一的既能迅速启动免疫应答又能有效刺激再次应答的APC.新的研究显示,DC是一群异源性、异质性的细胞群体,不但能激活初始T淋巴细胞,促进免疫应答,而且在诱导免疫耐受方面也具有重要作用[1].
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胸腺移植在诱导免疫耐受中的应用
近年来,由于认识到引起器官移植排斥反应的主要效应细胞--T淋巴细胞能够在异体胸腺内发育成熟,通过移植供者的胸腺来诱导受者对供者的特异性免疫耐受成了人们的研究热点,本文对近5年来这方面的研究进展作一综述.
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移植肾适应状态的研究进展
适应状态(accommodation)是指移植受者体内虽然存在抗移植物抗体,但移植物功能仍然正常的状态.在20世纪80年代,移植肾适应状态被狭义地定义为供、受者ABO血型不合的移植肾存活.随后,将异种器官移植中的对超急性排斥反应和急性血管性排斥反应的抵抗状态也归为适应状态.近年来,其定义扩大为对各种抗移植物抗体介导的免疫损伤的抵抗状态.研究发现,适应状态的发生主要是由于移植器官获得了一定的抵抗急性免疫损伤的能力,且其是一个动态的过程,一方面可能发展为免疫耐受,另一方面可能终发展为慢性排斥反应.搞清适应状态的发生、发展和转归对于诱导免疫耐受、预防体液性排斥反应以及解决供者器官短缺等都具有现实意义.以下将从移植肾适应状态的定义、发生率、发生机制、诱导和转归等5个方面分别进行阐述.
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2000年全国器官移植学术会议纪要
2000年全国器官移植学术会议于10月24~26日在成都国际会议中心召开。会议共收到论文511篇,与会代表411人。本次会议以器官移植基础研究、新药物、新技术以及前瞻性临床研究为重点,内容丰富,研究深入,论文水平较高,充分展示了我国器官移植界同仁以优异成绩告别辉煌的20世纪,并将在21世纪赶超世界先进水平的豪迈气慨和坚定信心。 一、移植免疫 与移植免疫有关的文章共52篇。内容包括:(1)信号通路与移植排斥的关系。CD28和CD40共刺激通路的活化在移植排斥中起重要的作用。CTLA4、CD40及CD40L的表达水平在一定程度上可能反映了机体的免疫状态。动态检测这些分子的表达,有助于对排斥反应的诊断和排斥反应状态的评价。选择合适的时机和靶点干预CD28和CD40通路的活化,从而防止排斥反应、诱导移植免疫耐受或免疫低反应,是器官移植基础与临床研究的一个方向。另外,用靶向CD86?mRNA的反义肽核酸阻断树突状细胞CD86表达和第二信号传递的研究也正在进行。(2)移植免疫耐受的研究。诱导免疫耐受的主要方法包括:术前输注供者抗原;T细胞疫苗;阻断T细胞活化的辅助信号;联合器官移植。腹腔或皮下注射供者细胞可诱导免疫耐受,联合应用环磷酰胺或CsA效果更好。人工合成的HLA肽和CTLA4Ig也有诱导免疫耐受的作用。(3)移植后机体变化的研究。穿孔素、颗粒酶B、Fas、FasL、Bcl-2、Bax等参与了急性排斥中细胞的凋亡机制,并可作为急性排斥的预见性指标。降钙素基因相关肽(CGRP),IL-1βmRNA,CD4+、CD8+细胞比值,IL-4、IFN-γ水平及其比值,C反应蛋白(CRP)水平的变化也可作为判断移植后受体免疫状态和是否发生排斥反应的指标。
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IκBα突变体对树突状细胞成熟及其信号通路的影响
不成熟树突状细胞(DC)低表达共刺激分子,通过T细胞凋亡、无能及调节性T细胞增多等多种机制诱导免疫耐受[1].如何有效抑制DC成熟从而诱导免疫耐受是移植免疫的重要课题.不成熟DC发育为成熟DC主要由NF-κB信号通路控制[2].我们利用IκBα突变体(IκBαM)阻断NF-κB活化,观察它对DC成熟的影响.
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耐受性树突状细胞和调节性T细胞相互作用研究进展
树突状细胞(DCs)是体内重要的抗原递呈细胞(APC),其重要的特点就是能够刺激初始型T细胞增殖,是机体免疫系统反应的启动者,在免疫应答过程中起着重要的作用,同时DCs在诱导免疫耐受中起重要作用,是诱导外周免疫耐受的调控点[1].而近年来在免疫学领域的另一研究热点则是对调节性T细胞(Tr)的研究.Tr细胞是外周免疫耐受新的重要作用机制,它可通过细胞接触或者抑制性细胞因子作用于APCs或效应性T细胞,从而发挥调节效应.越来越多的研究结果证实DCs与Tr细胞在人类免疫调节过程中存在着紧密联系.现介绍DCs与Tr在免疫调节中的相互作用的进展.
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树突状细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎和多发性硬化中的作用
树突状细胞(Dendritic cells,DC)作为一种专职的抗原呈递细胞(antigen-presenting cell,APC),既能激活机体免疫系统,又可以诱导免疫耐受,是许多自身免疫性疾病和肿瘤免疫研究的热点.本文介绍树突状细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎和多发性硬化发病及治疗过程中所发挥的作用.
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间充质干细胞用于肝脏移植的研究进展
肝移植作为终末期肝病和急性肝脏衰竭的有效治疗方法,已经得到广泛的认可,肝移植的开展也越来越普遍.由于肝移植后乃然需要应用适量的免疫抑制剂,移植学家们正在努力寻求一种可以在肝移植后停用或者减少免疫抑制剂应用的方法.骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)具有独特的免疫调节作用,而且在体内外均可以分化为肝实质细胞,具有修复受损肝脏的作用,因而得到学者们的关注.本文就MSCs在肝移植中对肝脏损伤修复作用和诱导免疫耐受的作用做一综述.