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细胞周期调控因子在舌鳞癌中的表达与意义
恶性肿瘤的细胞周期调控机制常发生异常.通过测定细胞周期的调控因子如细胞周期蛋白(cyclin)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)和它们的抑制剂(CDKIs)可显示该组织中的细胞是否处于正常的细胞周期,因而对临床诊治具有辅助作用.我们检测舌鳞癌中p27、cyclin D1和CDK4的表达,探讨它们在临床应用中的意义.
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CDK4/6抑制剂核糖环利用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗
诺华公司宣布FDA已给予其CDK4/6抑制剂核糖环利(ribociclib)与来曲唑(letrozole)伍用治疗激素受体阳性(HR+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的晚期或转移性乳腺癌突破性治疗认可。该药是选择性细胞周期抑制剂,抑制周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)4和CDK 6,从而阻断癌细胞生长。一项Ⅲ期临床试验为随机、双盲、安慰剂对照、多中心、全球性研究,入选绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌以往未经治疗的患者,用该药与来曲唑伍用治疗,与单用来曲唑比较,结果达到主终点,在预先计划的中期分析中显示,未见病情加重、存活期明显改善,总存活资料尚在继续测定中。
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治疗乳腺癌的新药阿贝环利Ⅲ期临床试验继续进行
礼来公司宣布在Ⅲ期临床MONARCH 2试验预先计划的中期分析后,数据监查委员会推荐研究可继续,不必修改药物有效标准。此试验比较了阿贝环利(abemaciclib)加用氟维司群(fluvestrant)组和安慰剂加用氟维司群组治疗妇女激素受体阳性(HR+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期或转移性乳腺癌的安全性和疗效。为双盲试验,全球有132个医疗点参与,入选的669名乳腺癌患者随机分到该药加用氟维司群组和安慰剂加用氟维司群组,按连续给药时间表每12 h给药1次,直至疾病加重。患者可伍用内分泌治疗,但不能伍用化疗。主终点是无病情加重存活期。试验将进行到2017年上半年,完成终分析、总存活率和安全性资料。阿贝环利是口服细胞周期抑制剂,通过抑制周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)4和CDK 6而阻断癌细胞生长。
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CKD4/6抑制剂临床研究进展
2015年2月 Palbociclib 在美国由FDA批准成功上市,其联合来曲唑被批准用于HER2阴性、ER阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗,由此重新掀起了一波对CKD4/6抑制剂的关注和研发热潮。在Ⅱ期临床研究中,其联用方案较标准疗法来曲唑单用,可显著延长患者无进展生存期(PFS)10个月,疾病进展风险降低51%,且有80%患者从中获益。Palbociclib上市仅一年销售额就超过7亿美元,被评为2015年有影响力的药物之一。研究证实 CDK4/6是理想的抗癌靶标。CDK4/6可与细胞周期蛋白D结合,调节细胞周期的时相转变。抑制CDK4/6能通过CDK4/6-抑癌基因蛋白 Rb(retinoblastoma)通路诱导细胞周期停滞于G1/S期,抑制细胞增殖。CDK4/6在肿瘤细胞中过表达,ER是反映CDK4/6抑制剂应答较好的生物标记物。
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补肾活血方对去卵巢大鼠子宫ER及Cyclin B表达影响的实验研究
目的 观察补肾活血方对去卵巢大鼠子宫的雌激素受体及周期蛋白(Cyclin)B表达的影响,探讨其治疗围绝经期综合征的作用机制.方法 选择SD雌性大鼠54只,随机分为假手术组、模型组、雌二醇组、补肾活血方组、联合用药组、补肾活血方+假手术组,每组9只.以双侧卵巢切除法建立大鼠围绝经期模型.各组灌胃给药40 d后取血清和子宫称重;酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清中雌二醇(E2)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)浓度;HE染色观察子宫组织病理改变并测定子宫内膜厚度;免疫组化法观察雌激素受体(ER)α、ERβ在子宫组织中分布与表达情况;蛋白质印迹法(Western blot)法检测子宫组织中周期蛋白(Cyclin B)蛋白表达.结果 补肾活血方治疗40 d后,与模型组比较,血清LH、FSH明显降低(P<0.05或P<0.01),血清E2水平升高(P<0.05);同时,子宫脏器指数、子宫内膜厚度、子宫组织中ERα、ERβ和Cyclin B蛋白表达均明显升高(P<0.05),与雌激素组呈现相似的作用,但作用强度均低于雌激素;补肾活血方+假手术组大鼠各项指标与假手术组比较无明显差异.结论 补肾活血方具有雌激素样作用,但作用强度弱于雌激素,对正常大鼠子宫组织无显著影响.
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Cul1蛋白与肿瘤发生
细胞内各种功能蛋白如原癌蛋白、抑癌蛋白、周期素、细胞分裂周期蛋白、转录调节因子等动态地影响到细胞周期进程.这些细胞周期相关蛋白在细胞内水平的高低,受泛素-蛋白酶体降解途径的精细调控[1].
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人脑出血周围组织星形胶质细胞反应与细胞周期蛋白D1相关性的研究
关于星形胶质细胞对中枢神经系统内环境稳定和可塑性的影响,及对神经元微环境的调控、再生的作用日益受到学者们的重视.但目前对星形胶质细胞在脑出血后的活化机制研究较少.本研究应用人脑出血后的尸检标本,采用苏木素-伊红(HE)形态学观察和免疫组织化学方法,对脑出血周围组织进行研究,观察神经胶原纤维酸性蛋白(GFAP)和细胞周期蛋白D1(cyclinD1)的动态变化,进一步探索星形胶质细胞在脑出血后的变化规律及机制,为临床治疗和新药的开发研制提供新的思路.
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血液病学
一、砷剂和维甲酸类药物的深化研究我国首先将砷剂用于治疗急性早幼粒细胞白血病(APL),开创了APL治疗的新途径,目前国内已普遍应用,国外也已开始试用并取得了满意的效果.但砷剂的作用机制仍未阐明,各国学者正在探索之中.上海第二医科大学仁济医院利用基因表达谱芯片,对APL细胞株NB4细胞在硫化砷作用前后基因表达的差异性进行比较,筛选出有差异的基因34条,发现TNFα激活的ABC蛋白编码基因ABC50、细胞凋亡相关蛋白的编码基因PNAS-2下调,而周期蛋白G2上调.
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细胞周期蛋白在难治性白血病中的表达
目前已有较多资料证实cyclin在实体肿瘤中呈高表达.我们检测了cyclin在急性白血病(AL)中,特别是复发难治性AL中的表达情况.报道如下.
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B淋巴细胞的细胞周期蛋白表达及周期分布在特发性血小板减少性紫癜发病机制中的意义
特发性血小板减少性紫癜(ITP)是一种由于循环血中抗血小板抗体增多,导致血小板破坏增加而引起的自身免疫性疾病,它的发病机制与B淋巴细胞有密切的关系.B淋巴细胞在自身免疫性疾病中有重要作用,包括产生自身抗体、分泌细胞因子、抗原呈递和协同刺激效应.我们应用流式细胞术检测ITP初发患者治疗前及治疗后恢复正常和正常人外周血B淋巴细胞的细胞周期的分布及细胞周期蛋白(cyclin)D2、cyclin A的表达水平,探讨ITP患者B淋巴细胞的细胞周期分布规律及细胞周期蛋白的变化.
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cyclin E2和survivin在急性白血病患者中的表达
细胞周期蛋白E2(cyclin E2)在乳腺癌、肺癌和宫颈癌细胞中发现有阳性表达,有可能成为肿瘤标志物[1],其在白血病中的表达及作用目前尚未见相关报道.我们用RT-PCR方法检测了60例成人初治急性白血病(AL)患者的cyclin E2和抑制凋亡蛋白生存素(survivin)的表达,并观察了其与临床预后的关系,以了解cyclin E2在AL发展及临床预后中的作用.
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P21、P27在造血干/祖细胞增殖调控中的作用
P21、P27是细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂(CKIs)Cip/Kip两大家族的重要成员,主要通过抑制Cyclin E-CDK2和Cyclin D-CDK4/CDK6的活性而发挥对细胞周期的负向调节作用.近研究表明,P21、P27可分别调控造血干/祖细胞的增殖水平,呈现特异的分化阶段依赖性.这为体内外造血干/祖细胞的扩增提供了可操纵的靶分子,对治疗性干细胞的应用及基因修饰具有重要意义.我们就这方面的进展作一综述.
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细胞周期蛋白E与白血病
血病细胞的细胞周期存在异常调节。细胞周期蛋白(cyclin)与细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin dependent kinase,CDK)结合,形成细胞周期调节复合物(cyclin-CDK),激活CDK,使cyclin-CDK具酶活性,催化相应底物磷酸化是细胞周期进展所必需。cyclin E属于G1期细胞周期的正调节因子,参与G1/S转换点功能的调控,与其他参与G1/S转换点功能调控的因子cyclin DS、抑癌基因视网膜神经胶质细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein, pRb)、转录因子E2F、抑癌基因P53、KIP家族、CDK2,4,5等相互作用决定细胞的生存和凋亡[1]。
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p16抑癌基因敲除小鼠髓系细胞增殖特性的研究
近大量资料显示,周期蛋白依赖激酶抑制剂(CDKI)家族成员之一P16蛋白竞争性地与周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)结合,在细胞周期中起着重要的负调节作用[1].许多研究显示p16外显子纯合缺失在慢性粒细胞白血病(CML)淋巴细胞急变患者中阳性率为50%[2].我们对p16基因敲除(p16-/-)小鼠骨髓细胞所建立的细胞系进行了细胞增殖特性的研究.现将结果报告如下.
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非霍奇金淋巴瘤p27kip1、p57kip2及细胞周期蛋白D1的表达及其临床意义
p27kip1p57kip2均为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKI)Kip家族成员,它们的过度表达可使细胞停止在G1期,防止细胞过度增殖,是两个新的抑癌基因,参与人体多种恶性肿瘤细胞增殖和分化调控.细胞周期蛋白D1(cyclin D1)是G1期相关的细胞周期蛋白之一,它促进G1→S期的转变而使细胞持续增殖,被认为是一种原癌基因[1].我们通过观察p27kip1、p57kip2及cyclin D1在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的表达情况,分析其与临床病理的关系和对治疗与预后的影响.
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p27蛋白在卵巢浆液性囊腺癌中的表达及意义
真核生物的细胞周期受一系列调控因子的调节与控制,其正常与否和细胞以及个体的生长、分化、衰老和癌变密切相关.参与细胞周期调控的主要分子有:细胞周期蛋白(cyclin),细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinases,CDKs)和CDK抑制蛋白(cyclin dependent kinase inhibitors,CDKI) .其中CDKI通过与cyclin,CDK或cyclin-CDK复合物的结合,抑制CDK的活性,导致细胞周期的停滞,阻断细胞的增殖过程.p27蛋白是Polyak等[1]于1994年发现的一种分子量为27KD的热稳定蛋白质.近年来研究表明,p27是一种非特异细胞周期抑制蛋白(CDKI),主要与Cyclin E-CDK2、Cyclin A-CDK2和Cyclin D1-CDK4紧密结合,并抑制其活性,从而抑制细胞由G1至S期转化2.应用免疫组化的方法检测卵巢浆液性囊腺癌组织中p27蛋白的表达情况,探讨其与卵巢浆液性囊腺癌的关系.
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转染周期蛋白E因对乳腺癌MCF-7细胞电离辐射敏感性的影响
周期蛋门E(cyclinE)与周期蛋白依赖激酶2(CDK2)相结合,参与细胞由G1期进入S期,cvclinE的过表达可加速其进程.已有大量研究表明cvclinE在乳腺癌细胞中有过表达且与预后有密切的关系.细胞周期受电离辐射的调控,并且影响电离辐射的效应.为了探讨cvclinE的高表达是否影响肿瘤细胞对辐射的敏感性,我们用基因转染技术将外源性cvclinE基因导人人乳腺癌细胞MCF-7,观察转染前后细胞对电离辐射的敏感性改变,为改进乳腺癌的放疗提供一些实验性参考资料.
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走在世界研究前列的抗癌天然药物-紫龙金片
癌症是严重威胁人类健康的杀手,征服癌症一直是医药科学家们追求的理想. 近年来分子生物学领域在肿瘤研究方面取得突破性进展,癌症的难题得到了逐步破译,尤其是70年代中后期至90年代,一些意义重大而深远的细胞分子生物学研究相继取得重大进展,如不同癌基因与抑癌基因的发现,乃至2001年三位诺贝尔医学奖获得者所发现的细胞周期调控蛋白,特别是stat基因的发现,细胞周期蛋白(Cylin)、周期蛋白依赖性激酶(CDK)和周期蛋白激酶抑制因子(CKI)等家族分子问世,90年代中期,在众多科学的基础上,现代细胞分子生物学为肿瘤发生发展的理论提供了新的诠释,使人们对于分子在细胞周期中, 空间性与时间性的分布和功能都有了比较清晰的认识,这不仅对肿瘤的预防和治疗有重要意义,而且也给抗肿瘤药物的研制提出了新的方向.
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走在世界研究前列的抗癌天然药物--紫龙金片
紫龙金片近日获得北京市科技进步奖,这是由于该药在基因、细胞周期蛋白和信号通路等系统研究中多项填补了国际空白,从而在天然药物细胞分子生物学研究方面遥遥领先国际水平.
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p27、p16在肺癌中的表达及临床意义
p27和p16于1994年被克隆成功.属于细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的两个不同家族.经研究证明二者都是抑癌基因.均通过结合并抑制细胞周期蛋白依赖激酶,从而抑制细胞从G1期到S期的转化[1,6].因此它们表达水平的变化可能与肺癌的发生发展机制及癌的预后相关.我们通过对82例肺癌组织和10例癌旁组织的p27和p16基因蛋白的检测,进一步探讨二者与肺癌的临床病理学特征及预后的关系.