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骨髓造血细胞介导的GM-CSF基因疗法对骨髓移植后造血重建的影响
粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种具有广谱造血活性的细胞因子,尤其对粒-巨噬系造血祖细胞具有明显的促增殖与分化作用,许多实验证明GM-CSF可提高受照小鼠的生存率,减轻造血组织辐射损伤,并使感染和出血易于控制[1].但因其半衰期短,需大剂量反复长时间使用以维持疗效,常伴有诸多副作用,致使影响其临床应用及疗效.由此人们设想建立使体内持续分泌造血因子的基因疗法[2]为造血障碍性疾病开辟一条有效可行的新途径.作者以前的研究[3]已经证实GM-CSFcDNA导入造血祖细胞中可以表达.
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哮喘
主要概念1.哮喘是由遗传因素和环境因素间相互影响导致的一种疾病,其患病率逐渐增加.2.哮喘主要是一种气道慢性炎性疾病,以肺部Th2淋巴细胞介导的免疫应答为特征,目前尚无治愈的先例及预防发病的措施.
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小儿支气管哮喘的药物治疗进展
支气管哮喘是由肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞等多种炎症细胞介导的气道慢性反应性炎症.任何年龄均可发病,但多数始发于4~5岁以前,过敏体质者多发.笔者现将近年来临床常用的小儿支气管哮喘防治药物综述如下,以指导临床医师合理用药.1 发病机理目前公认的支气管哮喘发病机理为:①变应原进入机体后引起Ⅰ型变态反应和IgE合成调控紊乱,致使多种炎症介质生成增加,导致毛细血管扩张、通透性增强、平滑肌痉挛和腺体分泌亢进等生物效应作用,引起支气管哮喘;②气道组织的炎症变化;③气道高反应性.气道高反应即气道对各种特异或非特异刺激的反应性异常增高.
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重症肌无力发病机制的研究现状与展望
重症肌无力(MG)是一种神经肌肉接头(NMJ)处突触后膜上乙酰胆碱受体(AChR)自身致敏和破坏的全身性自身免疫性疾病.乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)介导的体液免疫反应和T细胞介导的细胞免疫反应是其主要发病机制.胸腺是激活和维持MG自身免疫反应的重要因素,而补体的参与更使疾病的发生成为可能,某些遗传因素和环境因素也与MG发病密切相关.可以说该病是人类疾病中研究得清楚,具代表性的自身免疫性疾病,现就MG发病机制的研究进展综述如下.
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链球菌M蛋白在银屑病发病中的作用
银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病.上呼吸道A组链球菌感染与急性点滴型银屑病的发病及慢性斑块状银屑病症状的加重密切相关[1].部分银屑病,尤其是急性点滴型银屑病与细菌超抗原活化T细胞介导的自身免疫反应有关,其中链球菌M蛋白作为一种细菌性超抗原,对点滴型银屑病的发生可能发挥重要作用.链球菌M蛋白具有与人类Ⅰ型角蛋白相同的氨基酸序列,可能作为一种细菌超抗原,刺激T淋巴细胞活化、增殖,释放细胞因子,促进角质形成细胞增殖而引发银屑病.现对链球菌M蛋白在银屑病发病中的作用综述如下.
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肝脏相关NK细胞的调节和抗肿瘤转移作用
NK细胞具有非T或非B淋巴细胞的表型特征,表现为大颗粒淋巴细胞(large ganularlymphocyte,LGL)形态,是一种具有抗感染和抗肿瘤功能的效应细胞,其活性包括抗靶细胞的细胞毒性和产生细胞因子和趋化因子.Wiltrout等首次从肝脏中分离出NK细胞和发现了NK细胞的特性,表明NK细胞具有细胞毒功能,并报道鼠给予生物反应修饰因子可以增加肝脏NK细胞的数目.钟翠平等[1]也从大鼠肝分离出高纯度的LGL,并证明分离的LGL具有自然杀伤活性.Kmiec 等[2]报道肝相关淋巴细胞(LAL),即Pit细胞或LGL或肝NK细胞,能自发地杀灭各种肿瘤细胞(非MHC限制),这种抗肿瘤活性可以通过分泌IFN-γ来增强.除了这些典型的非TNK细胞介导的效应外,近发现T细胞NK1.1+亚群(NK/T细胞)也在肝脏中起着重要作用.
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树突状细胞疫苗在消化道肿瘤中的应用现状
免疫学治疗恶性肿瘤的研究越来越受到人们的重视,T细胞介导的免疫应答在机体抗肿瘤过程中起着主导作用.树突状细胞(DC)在体内外都能诱导特异性的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)生成~([1]).目前DC疫苗在各类癌症方面的应用研究很深入且广泛.现就近年DC疫苗在消化道肿瘤治疗中的应用现状进行综述.
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多发性硬化的免疫治疗
多发性硬化(MS)是一种发生于中枢神经系统(CNS)的炎性脱髓鞘病,临床上主要表现为肢体无力、感觉障碍、共济失调、视力下降等,据其病程特点分为复发-缓解型MS(RRMS)、继发进展型MS (SPMS)和原发进展型MS(PPMS)[1]。此外,临床孤立综合征(CIS),即首次因CNS炎性脱髓鞘而导致的一组临床综合征,被广泛认为是MS的早期表现。MS的发病机制尚未完全明确,被认为主要由T细胞介导的针对CNS髓鞘的自身免疫应答所致。CD4+T细胞,尤其是辅助性T细胞(Th1和Th17)、调节性T细胞(Treg)在MS的发病过程中起着关键作用。目前的推荐方案为急性期RRMS和SPMS给予糖皮质激素(简称激素)冲击治疗,以减轻临床症状和促进神经功能恢复,缓解期RRMS或有高度风险转变为 MS 的 CIS,尽早给予疾病修正治疗(DMT)。近年,多种DMT新药陆续获批用于MS的治疗[2],现概述如下。
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穿孔素和颗粒酶B基因对肝移植急性排斥早期诊断实验研究
免疫排斥反应是肝移植面临的主要障碍之一.急性排斥对移植肝和受肝病人危害极大,而目前其诊断仅依赖临床推断和病理活检,一旦诊断成立,移植肝往往已严重损害.目前认为器官移植急性排斥反应主要是细胞介导的细胞毒作用,而后者主要由穿孔素和颗粒酶介导,穿孔素将靶细胞形成孔,颗粒酶进入细胞而使之破坏.
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斑秃治疗的研究进展
斑秃(AA)是皮肤科常见疾病,依据严重程度可分为斑秃、全秃(AT)和普秃(AU).研究发现其发病机制为生长期毛囊免疫耐受丧失,T细胞介导的对毛囊自身抗原的免疫反应[1].目前针对该病的治疗方法和药物很多,本文对近年来有关治疗方法及其疗效评价的相关文献进行综述.
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乙型肝炎(HB)与HLA-DR基因关联研究
乙型肝炎是一种常见的感染性疾病,病因尚未完全阐明.不同患者感染了HBV后可能出现完全不同的疾病过程是本病的特点.研究表明,T细胞对乙肝病毒抗原的应答水平在慢性乙肝患者中比急性乙肝患者中低得多.因此,在乙型肝炎病毒感染过程中,这种无效的免疫应答,极有可能成为不同疾病转归的重要因素之一.国外学者在研究中普遍认为由病毒感染继发的自身免疫反应可能是导致疾病发展的主要原因.已知HLA复合体参与调节机体的免疫反应,尤其是T细胞介导的免疫反应,因此推测本病和HLA有关.根据欧美及我国台湾作者的研究报告,关联基因不尽相同,HLA基因频率升高的有DR7,DR3,DR5;基因频率降低的有DR2,DR4,DRB1*1302,DQ1.我国大陆乙肝与HLA是否相关,还未见报道.
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间充质干细胞治疗移植物抗宿主病的临床应用进展
移植物抗宿主病( Graft-versus-Host Disease,GVHD)是骨髓移植(BMT)后出现的多系统损害(皮肤、食管、胃肠、肝脏等)的全身性疾病,是造成死亡的重要原因之一。GVHD目前的治疗方法主要为糖皮质激素治疗,如泼尼松等,机制是抑制T淋巴细胞介导的对受体的免疫攻击反应。但激素疗法却并不十分理想,有两项研究显示激素疗法的持续完全有效率仅达到18%和35%[1-2],大剂量激素治疗会增加感染和肿瘤复发的危险性。因此,治疗GVHD需要更加安全有效的新疗法。
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丝裂原活化蛋白激酶与肿瘤
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK) 级联是真核细胞介导细胞外信号到细胞内反应的重要信号转导系统,调节着机体细胞的生长、分化、分裂、死亡以及细胞间的功能同步化等多种过程[1]。在人类已鉴定了4条MAPK通路,即细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated protein kinase,ERK)通路,c-Jun氨基末端激酶 (c-Jun N-terminal kinase,JNK)/应激激活蛋白激酶 (stress-activated protein kinase,SAPK)通路,大丝裂原活化蛋白激酶(big MAP kinase,BMK)/ERK5通路和p38 MAPK通路[1]。
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支气管收缩对支气管哮喘气道重塑的影响
既往研究表明嗜酸粒细胞介导的炎症是气道重塑的标志性因素,而近Grainge等的研究评价了反复吸入过敏原致气道收缩对哮喘患者气道结构改变的影响(N Engl J Med,2011,364:2006-2015),显示支气管收缩时产生的强大机械动力也可能成为独立于炎症以外诱发气道重塑的因素.
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新IκBα突变体基因转染对人外周血来源的树突状细胞的作用
哮喘是T细胞介导的嗜酸细胞性气道变应性炎症.作为功能强的抗原递呈细胞,树突状细胞(DC)在T细胞免疫偏移中起关键作用.核因子кB(NF-κB)系p50/p65异源二聚体,IκBα为NF-кB抑制剂(IкB)家族中重要的成员,两者结合以三聚体形式位于静止的细胞质中.IκBα N端丝氨酸(Ser)32/36位点发生磷酸化和降解作用,是NF-κB激活的共同途径.研究表明,NF-κB过度激活是哮喘慢性气道炎症持续和扩大的重要基础[1].近,我们定点克隆了去除N端Ser 32/36磷酸化位点、长801 bp(203-1003 bp)的人胎盘组织IκBα突变体(IκBαM)基因,获得不易降解的新颖NF-κB超强抑制剂,并构建了其复制缺陷型重组腺病毒AdIκBαM [2].本研究观察AdIκBαM对人外周血单核细胞(PBMC)来源的DC凋亡、表型和刺激T细胞增殖作用的影响,探讨DC免疫治疗哮喘的新途径.
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Th1/Th2细胞失衡对重型再生障碍性贫血CD34+细胞的免疫抑制效应
再生障碍性贫血(再障)的发病与T细胞介导的造血抑制有密切联系[1,2].我们曾发现,重型再障患者骨髓的Th1样细胞因子干扰素(IFN)γ水平明显上调,而Th2样因子IL-4却大致正常,间接提示重型再障可能存在Th1/Th2细胞比例失衡[3].为探讨Th1/Th2细胞失衡对骨髓造血功能的效应,们利用CD34+细胞和Th细胞的混合培养体系,在体外模拟Th1/Th2细胞的交互调节过程,观察了对CD34+细胞扩增和集落形成的影响.
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口腔扁平苔藓Th细胞亚群功能状态的初探
口腔扁平苔藓(oral lichen planus,OLP)是一种常见的口腔粘膜的慢性炎症性疾病,为T淋巴细胞介导的免疫反应[1],CD4+辅助性T细胞(T helper cell, Th)在OLP的发病机制中起着重要的作用[2].本研究通过观察OLP患者外周血Th细胞亚群CD4+CD45RA+、CD4+CD45RO+表达的变化,检测OLP患者外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC)在植物血凝素刺激下培养上清液中干扰素γ(IFN-γ)和白细胞介素4(IL-4)的含量及培养细胞中IFN-γ和IL-4 mRNA的表达水平,探讨OLP患者Th细胞亚群的功能状态.
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Smad7基因沉默对细胞增殖的影响
TGF-β是一种多功能的细胞因子,可调节细胞的分化、增殖和凋亡.它对多种上皮细胞尤其是支气管上皮细胞的生长、增殖有很强的抑制作用[1].Smad7作为TGF-β信号转导通路的抑制分子,可以抑制TGF-β信号在胞浆内的传导[2].我们以永生化人支气管上皮细胞BEP2D,及恶性转化的BERP35T2细胞为基础所做的研究表明:Smad7基因的表达随细胞恶性度增高而增高[3],Smad7表达高的细胞增殖能力强,TGF-β对该细胞介导的生长抑制效应弱,说明Smad7表达增高同BEP2D细胞恶性转化有关[4].国外研究还表明,Smad7参与TGF-β1对前列腺癌细胞凋亡的调控[5].为了进一步调查在人支气管上皮细胞恶性转化过程中,Smad7所起的作用,我们通过RNAi技术使Smad7基因沉默后,检测细胞的增殖能力是否改变,TGF-β1对Smad7基因沉默细胞的作用有无相应变化及细胞的凋亡率有无变化.
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变应性鼻炎及其对支气管哮喘的影响
变应性鼻炎是特应性个体接触变应原后,由IgE介导肥大细胞介质(主要是组胺)释放为开端的、有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜的慢性炎症反应.属Ⅰ型变态反应(IgE介导的速发超敏反应)性疾病,确切地说本病病理改变属Ⅰ型变态反应中的Va2亚型(慢性变应性炎症反应,嗜酸粒细胞介导的超敏反应性),此过程包括上皮细胞、树状突细胞和其他抗原呈递细胞、CD4+T辅助细胞和效应细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱细胞和肥大细胞等的聚集.为常见鼻部变应性疾病之一,其患病率和发病率有逐年增高的趋势,且这种趋势为全球性.虽然本病不致死,但可影响患者的生活质量,表现为日常活动、体育锻炼、娱乐等受影响,工作效率减低或学习成绩下降,不能正常睡眠,令人感到烦恼、不安等,并造成经济上的沉重负担.重要的是其可能引起多种合并症,其中主要的是支气管哮喘和鼻窦炎,已成为一个全球性健康问题.
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抗IL-2R单克隆抗体在肾移植高危受者中的应用
抗IL-2R单克隆抗体可以特异性地与活化T细胞表面的IL-2R α结合,从而竞争性封闭抑制IL-2,是IL-2/IL-2R介导T细胞增殖的强有力的抑制剂.通常静止T细胞不表达IL-2R α,因而不受抗IL-2R单克隆抗体影响.而抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用,在体外可引起受到抗IL-2R单克隆抗体作用的T细胞发生溶解,可能为另一作用机理.其它的机理还包括:下调IL-2R的表达水平,促使受抗IL-2R单克隆抗体作用的IL-2R从T细胞表面脱落等.