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警惕抗骨质疏松药物伊班膦酸盐导致的严重肝损伤
伊班膦酸钠是一种含氮的二膦酸盐,它通过抑制法尼基焦磷酸合酶,从而抑制破骨细胞介导的骨吸收[1]。它被批准用于防治绝经后骨质疏松,可以通过口服以及静脉注射两种途径[2-3]。尽管二膦酸盐类药物常常与一些上消化道不良反应,如返流、食管炎以及食管溃疡,但其肝脏毒性很少报道。
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HBV和TLR2介导的天然免疫应答相互作用:恢复TLR2功能能否成为一种新的治疗选择?
和其他许多慢性病毒感染一样,慢性乙型肝炎(CHB)患者HBV持续复制是病毒逃脱免疫应答的结果.在免疫耐受期,HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者虽然肝内HBV复制活跃,常伴有高病毒血症,但是由于只有极少感染细胞受到细胞毒性免疫细胞攻击,这些患者并没有出现明显的肝损伤.这种情况发生的机制尚不明确,涉及因素十分复杂,其中天然免疫和适应性免疫反应是参与因素之一.天然免疫反应对细胞的适应性免疫应答至关重要,越来越多的证据表明HBV可能在上游减弱了诸如病原体识别受体(PRR)-病原体相关模式分子(PAMP)之间的免疫反应.肝内的天然免疫反应可由免疫专职细胞(如树突状细胞、库普弗细胞、自然杀伤细胞和NK T细胞)介导,也可由非专职细胞如肝细胞介导,HBV在肝细胞中复制,并产生病毒PAMPs.PRRs是识别受感染生物体内病原体的主要细胞受体,包括细胞(或内涵体)表面相关分子如Toll 样受体(TLR)和细胞质相关分子如RIG样或NOD样受体.病毒通过下调PRRs表达,阻止PRR-PAMP相互作用或干扰其下游的信号通路,破坏PRRs的功能,从而持续逃避天然免疫,导致病毒感染的慢性化.
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肝细胞移植:排斥或接纳
对于肝细胞移植(HTx)在儿童代谢性肝病患者具有长期疗效的期望是基于肝细胞基本上构成是静态的前提,肝脏完全不像人的肠道那样有着稳定的更新周期.但是,近来部分关于肝脏细胞再生动态学研究提出了关于HTx的长期疗效的重要问题,例如:近期对老鼠的谱系追踪研究显示,在1年内,几乎全部的肝实质已经被新生的肝细胞所取代,这种新的肝细胞由表达Sox9的小叶间胆管细胞分化而来,提示在老鼠身上,移植的肝细胞在1年内将不可避免地在更新周期内被"清洗"掉.其他的鼠类研究也指出,一小部分胆管细胞的亚型,以及Sox9表达阳性细胞,具有双向潜能,都能促使前体细胞介导的肝脏再生,似乎能增加表达引起Fox1基因表达的前体细胞,同样也具有双向潜能,但增殖潜能有限.进一步对鼠类的研究显示,在正常健康的老鼠身上,有0.076%的表达白蛋白的肝细胞是来自白蛋白阴性的初始细胞每4天生成一次,这种现象再次突出了正常肝脏的细胞处于动态状态.
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非溶细胞性的抗病毒作用
病毒感染是导致人体疾病的一类重要原因,机体对病毒的免疫抵御主要是由细胞介导的免疫反应.一般认为,抗体中和体液中的病毒,而一旦病毒进入细胞内,则只有通过细胞介导的免疫反应,其中主要是依赖于Ⅰ类主要组织相容性复合物(MHC-Ⅰ)所限制的属CD8+的杀伤性T淋巴细胞(CTL)对感染细胞的破坏.
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单核细胞介导的固有免疫在丙型肝炎感染中的作用
全球目前有1.3~1.7亿丙肝患者,每年以300~400万的速度增长[1],主要是由于输注污染血液制品、毒品注射和不安全的治疗感染和传播病毒。丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染人体后,首先经历一个急性感染过程,在急性感染的早期,HCV 强烈复制,激活固有免疫反应,在肝脏诱导干扰素刺激基因(IFN-stimulated genes,ISGs)的形成,诱导和激活 I和 III 型干扰素(interferon,IFN),限制病毒复制,但不能完全清除病毒。在急性感染晚期,HCV 特异性 T 细胞招募至肝脏,通过细胞毒性和γ-IFN 介导的非细胞毒性机制有效地抑制病毒复制,之后30%的患者自发完全清除了病毒,约70%的患者病毒持续感染发展为慢性,此期病毒难以自发清除[2]。病毒感染宿主后产生不同结果的机制目前尚不清楚,这与宿主免疫细胞与 HCV 相互作用有直接关系,通过理解免疫系统不同细胞和病毒之间相互作用可以将丙型肝炎潜在的治疗目标确定为克服免疫失调和控制病毒感染。T 淋巴细胞介导的适应性免疫在丙型肝炎研究多有报道,病毒感染后几周甚至几个月才能启动,且会介导免疫损伤,以至难以清除病毒[3]。当 HCV 感染人体后,固有免疫反应依靠抗原和关键感知通路相互识别激活,诱导产生 IFN、促炎因子和趋化因子以抑制病毒复制和传播,固有免疫不仅为启动适应性免疫赢得时间,而且在后者的激活发挥了重要的作用[4]。相对于适应性免疫而言,之前研究认为固有免疫是机体遇到外来抗原后首先迅速启动的免疫反应[2],近越来越多的研究表明固有免疫在宿主和病毒相互作用的整个免疫时相亦发挥了重要的作用。单核细胞是固有免疫的代表性细胞,在抗击外来抗原包括病毒入侵、复制等发挥着极其重要的作用。
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慢性乙型肝炎患者外周血树突状细胞体外抗病毒作用
大量研究证实,HBV并不直接导致肝细胞发生病变,而是因为其在体内的免疫反应在清除病毒的同时,引发了T淋巴细胞介导的HBV病理效应.
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树突状细胞疫苗治疗慢性乙型肝炎的临床观察
形成慢性乙型肝炎的重要原因之一是树突状细胞(DC)功能缺陷.已知DC是功能强的抗原递呈细胞,也是惟一能激活初始型T淋巴细胞的抗原递呈细胞,在T淋巴细胞介导的细胞免疫中起重要作用.当用特异性病毒抗原负载DC时,有可能通过诱导抗原特异细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性而特异性杀伤表达病毒抗原的靶细胞[1].利用DC进行主动免疫治疗很可能成为慢性乙型肝炎治疗的有效途径[2,3].据此利用乙型肝炎病毒(HBV)的S基因表达产物致敏DC,用于轻度慢性乙型肝炎的治疗,现报道如下.
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程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1信号途径与结核病免疫机制的研究进展
结核病是由结核分枝杆菌感染引起的具有重大公共卫生威胁的传染性疾病。我国是全球22个结核病高负担国家之一,目前新发病人数约为100万/年,占全球发病的12%,位居全球第二位[1]。结核分枝杆菌为胞内寄生菌,以 CD4+和 CD8+ T 淋巴细胞介导的细胞免疫为主要应答模式,CD4+T 淋巴细胞通过分泌多种 Th1型细胞因子,调节免疫细胞的增殖、分化和辅助体液免疫应答;CD8+ T 淋巴细胞通过分泌穿孔素和颗粒酶等杀伤靶细胞,从而发挥细胞毒效应。目前越来越多数据显示,结核分枝杆菌感染后以 CD4+ T 淋巴细胞介导的 Th1型免疫应答起主要作用[2-3]。T 淋巴细胞的活化和增殖需要双重信号,除需要主要组织相容性复合体(MHC)提供第一信号外,多种协同刺激分子受体,如 CD28、程序性死亡受体(PD)-1、细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)还与其配体结合,提供正性或负性第二信号,在 T淋巴细胞免疫应答的起始、效应和终止等不同阶段可发挥重要的调控作用,并在生理状况下保持相对平衡[4]。PD-1/程序性死亡配体(PD-L)1是 CD28/B7超家族新成员,可介导负性调节信号[5],能有效抑制 T、B 淋巴细胞的生物学功能,在机体免疫应答中发挥至关重要的作用。现就近年来关于协同刺激分子 PD-1/PD-L1与结核病的免疫学机制做一综述。
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树突状细胞特异性细胞间黏附分子-3捕获非整合素与结核分枝杆菌感染
结核分枝杆菌(MTB)感染所致的结核病目前仍是严重威胁人类健康的一种传染病,全球近三分之一的人口已感染MTB.MTB感染后的免疫主要是T细胞介导的细胞免疫,此过程中宿主的抗原呈递细胞起决定性作用.
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核转录因子在肝细胞凋亡中的作用研究进展
细胞凋亡在组织的分化、发展和正常平衡的维持中发挥重要作用.同样,肝细胞凋亡在肝脏免疫细胞介导的细胞毒作用、化学药物或毒物作用、病毒性疾病及自身免疫性疾病等病理损害中也具有重要作用.
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乙型病毒性肝炎患者血清新蝶呤的检测
新蝶呤(NPT)是鸟嘌呤核苷三磷酸生物蝶呤代谢途径中的一种产物,是细胞介导免疫防御系统激活的敏感标志物,已经应用到恶性肿瘤、移植和自身免疫等疾病的机体免疫状态的监测.肝炎疾病与自身免疫有关,而且血清NPT水平与肝炎疾病的关系鲜见报道,因此我们检测了1998年至2001年住我院乙型肝炎患者的NPT水平,现报告如下.
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刀豆素A诱发小鼠急性肝损害模型的形态改变及Fas和FasL的表达
刀豆素A(Concanavalin A,Con A)在体外可刺激T细胞进行有丝分裂,并释放细胞因子,诱导淋巴细胞及巨噬细胞的细胞素毒性[1].而免疫性肝病病理变化的实质是T、B淋巴细胞介导的免疫损害,尤其是T细胞介导的细胞免疫在病毒性肝炎等疾病中是肝细胞损害的主要因素[2].
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幽门螺杆菌与非甾体抗炎药在胃黏膜损伤中的相互作用机制
幽门螺杆菌(Hp)感染和非甾体类抗炎药(NSAID)已成为消化性溃疡发生的2个重要的致病因素.一般认为NSAID和Hp声通过不同途径损伤胃黏膜.研究显示NSAID通过3种不同途径造成胃溃疡:抑制胃黏膜前列腺素合成,局部损伤和中性粒细胞介导的血管损害.
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克罗恩病基因型与表现型及其临床联系
克罗恩病不只是一个独特的疾病,而是一种具有各种免疫介导性胃肠道炎症性疾病共同特性的疾病.因为,所有这些疾病(可视为克罗恩病亚型)的特点均为T细胞介导的胃肠道组织学破坏.但与各种自身免疫性疾病不同的是,前者为自身抗体与自身抗原发生发应所致,而克罗恩病的炎症则主要是与来自于环境的抗原发生反应而致[1].这一认识,对寻找发病因素及治病目标有重要意义.
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器官移植——二十一世纪的外科
现代医学领域里,器官移植是一项先进的、重要的新课题,它已成为治疗完全丧失了功能的脏器的有效措施。扼要地说:心脏疾病如冠心病、心肌病,伴有广泛心肌损害、严重的心力衰竭,估计难以存活6个月以上的病人;肝脏疾病如终末期肝硬化、儿童先天性胆道闭锁、晚期肝癌等;胰腺疾病如胰岛素依赖型(I型)糖尿病伴有严重并发症者;肾脏疾病如慢性肾炎、多囊肾等所致的终末期肾功能衰竭,这类病人只能通过器官移植才能获得第二次生命。据统计,每年每百万人口因慢性肾功能衰竭而死亡的在100人左右,且多为青壮年,这就清楚地表明器官移植的重要性。 必须指出,这一项先进的、重要的新课题——器官移植与现代基础医学有着极其密切的关系,与其说现代基础医学的进展导致了人体器官移植的成功,毋宁说器官移植推动了现代基础医学的迅速进展,因此也就促使我们深入到基础学科中去,特别是遗传学、免疫学和药理学三门基础学科。①在遗传学方面主要是进行了人类白细胞抗原(HLA)系统的研究;器官移植的成败与受体和供体间的HLA配型有着密切的关系。根据近年来尸体肾移植的大量统计数据分析,HLA-A、B和DR完全相符合时,移植肾的一年存活率可高达93%;但如果HLA-A、B相符,而HLA-DR不相符时,移植肾的一年存活率就降至70%。这也说明了,研究HLA系统的动力主要来自临床器官移植配型的需要。②在免疫学方面主要是对免疫监测的研究,如何对器官移植后出现的排斥反应作出早期诊断和预后判断。单克隆抗体技术的建立,对器官移植的发展起到一定的推动作用,例如OKT3、OKT4、OKT8单克隆抗体,不仅可用于检测受体外周血中总T细胞和T4/T8细胞比值,从而对排斥反应作出辅助诊断,而且还可用于预防和治疗排斥反应的发生,延长移植器官的存活时间,这是免疫学对器官移植的一大贡献。③在药理学方面主要是对免疫抑制剂的研究。强有力的环孢素A的研制成功,大大提高了移植器官的存活率,因为它对T细胞介导的细胞免疫反应的抑制作用比对B细胞介导的体液免疫反应强,因而它不是对机体免疫反应的全面抑制。近更新一代的免疫抑制剂FK506已经问世,其疗效较环孢素A更加优越。以上简略地例举了基础学科中的遗传学、免疫学以及药理学等方面的近年进展,使我们认识到,脱离基础学科的研究,就难以实现临床器官移植工作的进一步发展。自1954年美国Murray在同卵双胎的个体间、不需使用抗排斥药物下首次进行肾移植手术获得成功以来,至1997年底,全世界各国所施行的人体三大器官(心、肝、肾)移植累计数已超过50万例次,其中心脏移植4万余例次,肝脏移植6万余例次,肾脏移植达40万余例次。一年有功能存活率,在心移植为90%,肝移植为85%,肾移植已达95%。这些数字充分表明,器官移植已被公认是一种新的医疗方法,它正处在一个飞跃的发展时期。
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儿童食物过敏与急性过敏反应
食物过敏(food allergy)是指由免疫机制介导的食物不良反应(adverse reactions to food).食物过敏又进一步分为IgE介导和非IgE介导的反应,前者属于Ⅰ型变态反应,常在进食后数分钟内出现症状,可以累及皮肤、呼吸道、消化道,这些症状常常同时出现,但无特异性.非IgE介导的食物过敏涉及了IgG、免疫复合物及细胞介导的免疫反应等多种机制,常于进食后数小时或数天后出现症状.
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粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的研究进展
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子( GM- CSF)主要由体内激活的 T细胞、单核巨噬细胞等产生.近年研究发现它是一种有广泛免疫活性的效应因子,在激活免疫反应中起重要作用,参与特异性抗体的产生. GM- CSF主要促进粒、巨噬细胞增殖、分化及功能成熟,提高宿主的防御能力,而且可以活化巨噬细胞产生依赖性细胞介导的细胞毒效应( ADCC)和多形性中性粒细胞( PMN)产生补体介导的吞噬作用,以及增强 PMN的各种功能. GM- CSF还能提高 C3bi及 Fcr受体的表达,现就其近年来的研究进展作一综述.
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类前列腺素DP1受体的活化可通过调节肺树突状细胞功能与诱导调节性T细胞来抑制哮喘
哮喘是一种Th2淋巴细胞介导的炎症性疾病,其主要特点是气道嗜酸性粒细胞增多与气道重建、杯状细胞增生,及支气管高反应性.前列腺素是强大的炎症调节分子,可以作用于造血或非造血细胞上的不同受体,从而增强或抑制炎症.
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自然杀伤细胞介导的T细胞与B细胞非依赖性适应性免疫
针对感染性或损害性因素的免疫反应一般分为固有性免疫和适应性免疫两种.固有性免疫的特点是反复暴露于相同的攻击并不会改变随即出现的免疫反应的性能.
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细胞因子与多发性硬化的关系
细胞因子是由多种细胞,特别是免疫细胞所产生的小分子蛋白质(分子量约8~80kDa),在免疫调节、免疫细胞的分化发育、炎症反应等众多环节中发挥了重要的作用.而多发性硬化(MS)是一种主要由T细胞介导的自身免疫性疾病,其中CD4+的Th1型T细胞的过度增殖可能是MS发病的重要因素[1].实验进一步证明:通过测定脑脊液和血液中相关细胞因子的含量可了解机体免疫功能的状况;通过补充或拮抗细胞因子可产生调节免疫的生物学效应.本文就细胞因子的生物学活性和效应机制等方面与多发性硬化(MS)的发病、转归和治疗的内在联系综述如下.