5-FU相关的药物疗效及毒性预测分子研究进展

5-氟尿嘧啶(5-FU)作为一种抗代谢药物,已广泛应用于各种实体肿瘤的治疗.但是,由于肿瘤及个体异质性的影响,仍有部分患者对该药不敏感或出现严重致死性毒性反应.药物基因组学和药物遗传学分别以mRNA的表达和DNA基因型的分析为参数,从DNA/RNA水平上对药物的有效性、毒副作用以及患者的预后进行预测,针对不同个体选择药物,使真正意义上的化疗成为可能.本文着重论述了几个5-FU的疗效及毒性预测分子的药物基因组学和药物遗传学研究进展,初步探讨了他们在指导化疗药物选择方面的重要作用.

单基因糖尿病:2015 EASD之Albert Renold奖

在第51届欧洲糖尿病学会(EASD)年会上,第9届Albert Renold奖颁给了来自英国的Andrew Hattersley教授,旨在表彰其在单基因糖尿病研究方面的卓越贡献.Hattersley教授1984年毕业于英国牛津大学,从1989年开始就一直致力于单基因糖尿病的临床和分子遗传学研究,共计发现和描述了12种新的单基因糖尿病亚型,提出了单基因糖尿病的诊断和治疗方法,并为全世界所采用.在他和Sian Ellard教授的带领下,英国Exeter研究中心已经从没有遗传学实验室,甚至没有PCR仪器,发现到今天成为专门研究单基因糖尿病的国际顶级实验室,拥有世界上多的青少年发病的成年型糖尿病(MODY)和新生儿糖尿病(NDM)患者,接诊了全球80多个国家超过7000例慕名转诊而来的患者.

胰腺癌表观遗传学研究现状

表观遗传学(epigenetic)是与遗传学(genetic)相对应的学科,已经深入发展到表观遗传组学(epigenome)水平.表观遗传学研究的是基因序列不发生改变的可遗传改变,这种可遗传改变调控基因表达变化,是基因表达转录调控的另一个层面.

血管紧张素转换酶I/D多态性与抗高血压治疗血压反应和心血管危险因素的药物遗传学研究

家族性扩张型心肌病一家系分析

扩张型心肌病是以左心室或双心室扩大伴收缩功能障碍为特征的心肌疾病,临床上表现为进行性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞、猝死等,其病因可以是特发性、家族性/遗传性、病毒性和(或)免疫性、酒精性/中毒性等[1].据国外前瞻性研究报道,家族性扩张型心肌病(Familial Dilated Cardiomyopathy FDC)占扩张型心肌病的20%以上[2],表现为同一家族的一级亲属中有两例以上扩张型心肌病患者.因此,对扩张型心肌病患者应详细询问家族史,对有家族史者应进行家系调查,以便及早发现尚无临床症状的扩张型心肌病患者,并为遗传学研究提供资料.

不同性别人群寿命差异的遗传学研究进展

统计显示，女性普遍比男性更长寿。两性进化过程中生存力、竞争力及生殖力之间的优适合度平衡模型的建立提出女性适应能力和生理上的耐受力更强，而男性更具竞争力而生理上较脆弱。研究证明，遗传因素通过参与能量代谢、分子信号通路、自身免疫调节等病理生理过程延长人类寿命。研究已经发现了Sirtuins、DNA修复和DNA损伤信号基因、NELL2等蛋白质和基因通过参与神经细胞分化，调节内分泌系统、对抗细胞凋亡等调控衰老和长寿的重要作用。文章探讨控制衰老和长寿的遗传学机制，为人类延缓衰老、延长寿命提供科学依据。

我国2型糖尿病遗传学研究向何处去?

<中国糖尿病杂志>2008年第16卷第8期刊登韩学尧、纪立农教授的专论"柳暗花明又一村--2型糖尿病的遗传学研究突破将糖尿病的病因学研究引入新的时代"一文,介绍了2型糖尿病遗传学研究的新进展,提出了一些看法.我认为具有重要的启示作用.

柳暗花明又一村——2型糖尿病的遗传学研究突破将糖尿病的病因学研究引入新的时代

2006年前T2DM的遗传学研究进展是相对缓慢的,糖尿病遗传学研究的艰难程度被人们称为"遗传学家的噩梦".上世纪90年代中期,采用了基因连锁分析的定位克隆研究策略,成功地发现了几个符合孟德尔遗传模式的糖尿病致病基因(如年轻的成人发病型糖尿病,MODY).在此鼓舞下,遗传界掀起了定位克隆普通T2DM基因的"小高潮".

结核分枝杆菌katG S315T突变频率及突变株特征的研究

近年来分子遗传学研究表明,异烟肼(INH)耐药机制复杂,涉及多个基因,至少包括katG、inhA、kasA以及ahpC等基因[1-3].研究表明,INH耐药与编码过氧化氢酶-过氧化物酶的katG基因突变的联系强[4,5],其中katG基因的一种特定替换,315位密码子的AGC→ACC(Ser→Thr,或katG S315T)颠换报道多.

参与白三烯合成的酶基因多态性与支气管哮喘

支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞和细胞组份参与的气道慢性炎症性疾患.近年来,关于白三烯(LTs)在哮喘发病过程中的重要地位有了越来越多的认识,白三烯调节剂在临床上得到广泛应用.国内、外大量研究证实,在过敏性哮喘、运动性哮喘、阿司匹林哮喘等各种哮喘患者中应用5-脂氧化酶(5-LO) 抑制剂或LTs受体拮抗剂等LTs调节剂可明显缓解哮喘症状, 提高患者肺功能水平,改善其生活质量[1-3].深入研究参与LTs合成的酶基因时,人们发现其多态性与LTs调节剂疗效的个体差异密切相关[4].我们就参与LTs合成的酶基因多态性与哮喘的关系,及相应的药物遗传学研究进展加以综述.

肺纤维化的分子遗传学研究进展

特发性肺纤维化(IPF)主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化[1,2].近年来一系列的研究均表明遗传因素参与了肺纤维化的发生,如在作业环境和暴露水平相似的情况下,表现为少部分人更容易患病.这表明一定有某种遗传机制在起作用,使其对某些有害环境因素更加易感.一些家族性肺纤维化病例的存在[3,4];某些动物品系对致纤维化因子所表现出的不同易感性[5];对转基因或基因敲除动物肺纤维化模型的研究[6]等均提示了遗传易感性的存在.近年来肺纤维化的分子遗传学研究进展有以下几方面.

Alzheimer病多重转基因小鼠模型研究进展

Alzheimer病(AD)是常见的老年人慢性退行性神经疾病之一,迄今为止,其病因、发病机制并未明确;AD的主要病理学标志包括老年斑和神经原纤维缠结(NFTs).目前AD可分为家族性AD和散发型AD;虽然家族性AD所占的比例极少,但随着分子遗传学研究的深入,已发现诸多AD相关基因,包括淀粉样前体蛋白(APP)、早老蛋白1(PS1)及早老蛋白2(PS2)基因、载脂蛋白(apo)E4等位基因等.近,国外学者又报道了α1抗糜蛋白酶(ACT)基因、内质网相关的结合蛋白质(ERAB)基因可能与AD相关.这些基因对了解散发性、非典型性AD的病因也将起到重要作用.因此,建立AD多重转基因小鼠模型,欲求更准确、完整的再现AD的病理特征,可为人们认识AD的发病机制提供有效的佐证.

一例中国人Pendred综合征家系的临床和分子生物学研究

Pendred综合征(PDS)又称耳聋-甲状腺肿综合征,是一种少见的先天性甲状腺激素有机合成障碍性疾病,属常染色体隐性遗传,临床上以甲状腺肿大和神经性耳聋为主要特征.Pendred[1]于1896年首先报道该病,Everett等[2]于1997年首先克隆了PDS基因(SLC26A4).有关中国人PDS的分子遗传学研究尚未见报道.本研究对一中国人PDS家系从临床表现到分子遗传学进行了详细的观察和检测.

家族性特发性肺纤维化遗传因素研究进展

特发性肺纤维化(IPF)是一组病因不明,以弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化为特征的慢性炎症性间质性肺疾病,是肺纤维化疾病中的重要类型之一.其发病可能与病毒感染、氧化应激、自身免疫、药物、吸人有机或无机粉尘、吸烟、胃食管反流病[1]等有关.IPF通常为散发,但也可发生在家族中.有报道,家族性特发性肺纤维化(FIPF)约占总IPF的0.5％～2.2％[2].近些年开展的一些遗传学研究认为,遗传因素或先天性易感因子的存在可能与本病有关.现重点介绍肺表面活性蛋白基因、ELMOD2基因及端粒酶基因与FIPF的研究进展,为FIPF的进一步研究提供信息.

迎接肾脏疾病分子遗传学研究的新时代

人类基因组计划的完成,为我们阐明了人类自己的基因序列,同时也掀起了功能基因组学研究的热潮,探讨这些基因序列的生理功能、病理生理意义及其与疾病的相关性,则成为医学研究的主流.目前,已有近千种经典性遗传病(单基因遗传病)的致病基因被精确定位,基因功能正被进一步深入研究.在单基因遗传病基因克隆不断取得新成果的同时,众多复杂多基因疾病的基因研究已在世界范围内大规模展开;对这一类疾病的致病基因和易感基因的研究已成为国际竞争的热点研究领域.因此,如何利用我国肾脏病丰富的遗传资源优势,开展肾脏疾病的分子遗传学研究,是肾脏疾病专业医师面临的新的机遇和挑战.

脊柱关节病国际研讨会暨国际强直性脊柱炎遗传协会上海会议纪要

由第二军医大学附属长征医院主办的脊柱关节病国际研讨会暨国际强直性脊柱炎遗传协会上海会议于2011年3月11-13日在上海召开,第二军医大学刘振全校长、长征医院郑兴东院长、中国医师协会风湿免疫科医师分会会长张奉春教授出席开幕式并致辞.来自美国、加拿大、澳大利亚、英国、法国、荷兰、西班牙、葡萄牙、意大利、韩国等国内外知名专家学者参加了本次大会.本次会议全面聚焦脊柱关节病及其相关领域,以深度研讨脊柱关节病诊疗新理论和新技术为主题,围绕脊柱关节病的分子遗传学研究、免疫机制探讨、核磁共振等诊断技术的运用,以及生物制剂治疗的新进展进行探讨,并就强直性脊柱炎(AS)的热点、难点问题及新进展进行专题报告.

疾病遗传学研究中应注意的几个问题

广义遗传病可以理解为一切由遗传物质改变所致的疾病,其中包括染色体病、单基因病(常染色体显性和隐性遗传、X连锁显性和隐性遗传、Y连锁和线粒体病),以及多基因病和体细胞遗传病等.确定遗传病的依据:先证者的亲属患病率较一般群体高,即家族聚集性;隐性遗传病患者中父母近亲结婚者多;共同生活的非近亲者不发病;到一定的年龄,在无诱因情况下逐渐发病;家族及群体内发病特征符合遗传规律.通过遗传学研究,可以揭示许多疾病的遗传本质,尤其是近10多年来"人类基因组计划"的实施,极大地推动了生命科学的发展,深化了人类对自身及疾病的了解,为致病基因的定位和分离奠定了基础.我国有丰富的疾病资源,特别是一些我国特有的单基因遗传病家系,对单基因病的研究具有得天独厚的优势.再者,我国是人口大国,很多疾病的遗传背景与国外不同,所以在复杂疾病的遗传学研究领域,我们同样具有良好的条件.但是,在进行疾病的遗传学研究时,应注重临床与基础相结合,不断深化对遗传病的认识,加强有关方法学和临床诊治技能的训练,才能进一步推动我国遗传病学研究的发展.

高血压易感基因位点定位成功

据健康报2001年3月6日报道，由国家人类基因组南方研究中心、复旦大学遗传学研究所和上海市高血压研究所等多家单位联合组成的课题组，成功定位了一处高血压易感基因的精细位点。此项研究宣告了我国多基因疾病的研究实现了零的突破。 人类基因疾病可分为单基因疾病和多基因疾病。与单基因疾病相比，多基因疾病涉及的易感基因数量多，发病原理也更为复杂。对引起多基因疾病的易感基因的定位和克隆，已成为当前国际上疾病基因组学研究的重点。高血压是人类心脑血管疾病中危害大的一种多基因疾病，目前世界各国的科学家都在竞相寻找引起高血压的易感基因。我国科研人员利用微卫星多态性进行全基因组扫描或染色体局部区域精细定位的先进技术，通过对上海地区346个原发性高血压家系的1 500多名成员的基因样本进行分型和连锁分析，发现在人类2号染色体2q14-q23区域存在高血压的易感基因。 “对多基因疾病易感基因的精细定位，只是多基因疾病研究的第一步”，国家人类基因组南方中心常务副主任、高血压易感基因研究负责人黄薇教授说，“目前，我们已对定位区段内或附近的25个高血压候选基因进行了单核苷酸多态性（SNP）的检测，以进一步缩小范围，终找到高血压的易感基因。”

罕见类型先天性高胰岛素血症的遗传发病机制及诊疗进展

先天性高胰岛素血症(CHI)是一类遗传异质性疾病,由于胰岛素自主分泌过多,血胰岛素浓度增加,从而导致生后出现顽固性、持久性低血糖.迄今已发现了8种遗传学类型,分子遗传学研究证实:KATP-HI是CHI常见的类型(由ABCC8和KCNJ11基因突变引起),占CHI的40%~45%,另外7种罕见类型CHI占5%~10%[1].由于致病基因不同,罕见类型CHI患儿的发病年龄、临床表现、低血糖严重程度、药物疗效、预后等也不尽相同.本文对罕见类型CHI的遗传发病机制及诊疗进展进行综述,以期提高临床医师对罕见类型CHI的认识.

中国人2型糖尿病遗传学研究的现状——兼谈中西方人群差异

近年来,糖尿病在全世界范围内迅速流行,已成为全球公共卫生难题之一.2008年5月完成的全国糖尿病和代谢疾病研究(The China National Diabetes and Metabolic Disorders Study)显示,中国已经跃居全球糖尿病第一大国[1].在发达国家中,2型糖尿病患者占糖尿病总人数的85％ ～95％,而在发展中国家该比例更大.2型糖尿病是由遗传因素和环境因素共同作用所导致的复杂遗传病.目前,2型糖尿病的遗传学研究主要由欧美学者主导,而研究表明,糖尿病发病存在种族异质性.相较高加索裔人群,中国汉族人由于中心性肥胖更明显,且胰岛β细胞储备功能较差[2],对2型糖尿病更易感,所以中国人往往在较低的肥胖程度下即已发生糖尿病.