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糖基化终末产物与糖尿病慢性并发症
AGEs是指糖的醛基与蛋白质的氨基端在非酶催化的化学反应下生成的一类物质.人们初认为AGEs只是蛋白质老化的标志,以便体内识别降解、清除老化的蛋白质[1].近年来,随着对糖尿病慢性病发症发病机制及病理改变的深入研究,对AGEs有了更全面的认识.人们初认为AGEs只是蛋白质老化的标志[1].现在越来越多的事实表明,AGEs不仅与被修饰的大分子的降解有关,AGEs与其受体相互作用,能够激活多个信号传导通路,促进多种细胞因子的合成与释放,促使糖尿病并发症的发生发展.
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细胞微粒在自身免疫性疾病发病中的作用:一种新的潜在治疗靶标
细胞微粒( Microparticles,MPs)是一类在某些生理或病理状况下,从血管内皮细胞或循环血细胞出芽脱落的富含磷脂的直径约为0.1~1.0μm的颗粒,具有生物活性可参与多种免疫性疾病(Immune diseases)的发病[1]。微粒被认为是多功能的亚细胞结构,通过释放生物活性分子和表面抗原与靶细胞的受体相互作用,介导细胞内信号转导,传递分子物质和诱导细胞内信号[2,3]。因此,细胞微粒可能作为自身免疫性疾病新的潜在治疗靶标。
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抑制性消减杂交技术克隆乙型肝炎病毒前-S1蛋白反式激活蛋白2的反式激活基因
HBV为带包膜的嗜肝DNA病毒属,其基因组由松弛环状、部分双链DNA(rcDNA)组成.负链较长,约为3 200个核苷酸(nt),其5'端共价结合病毒多聚酶;正链较短,长度可变,为1 700~2800nt,在其5'端有寡聚核糖核苷酸帽.HBV基因组具有4个开放读码框(ORF),通过不同的起始密码子(ATG)编码至少7个蛋白,包括3个表面抗原:包膜蛋白前-S1、前-S2、S,HBcAg,HBeAg,病毒多聚酶(P)及X蛋白(HBxAg).包膜蛋白的作用主要是允许病毒核壳体进、出宿主肝细胞而不引起细胞裂解.前-S1蛋白由前-S1基因编码,前-S1基因区的长度在不同亚型问有所差别,在324~357 nt.前-S1蛋白在HBV生物学中具有双重作用,它既是病毒包膜装配过程中与核心颗粒结合的配体,也是在病毒感染过程中与一个尚未鉴定出的宿主细胞受体相互作用的底物.许多研究表明,HBV前-S1蛋白具有反式激活作用[1-4].
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非肽类内皮素受体拮抗剂的临床研究进展
内皮素(endotheIin,ET)是含21个氨基酸的多肽,有2个二硫键,属于角蝰毒素(sarafo-toxin)家族.已证实内皮素有ET-1、ET-2、ET-3三种,是由内皮素原产生的大内皮素在内皮素转化酶作用下分解而产生的活性蛋白.内皮素与它的G-蛋白偶联受体相互作用,产生重要的生理、病理效应.
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第二代反义药物——混合骨架寡核苷酸
疾病治疗药物的设计往往需要对病因及药物作用机制有全面的认识,蛋白质在人体代谢中扮演极为重要的角色,人类几乎所有的疾病都是由蛋白质的异常引起的,传统的药物治疗方法是设计一些小分子物质(传统药物)通过特异的配体-受体相互作用直接干扰致病蛋白本身.
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2015年5月FDA批准新药概况
Viberzi获批治疗腹泻型肠易激综合症成年患者,这是一种多因素肠胃道紊乱疾病,导致持续性腹痛、腹泻,并影响正常的肠道功能,该病女性病例数约为男性的2倍。Viberzi是一种首创的口服有效、局部作用治疗药物,具有一种独特的作用机制。该药具有混合的阿片受体活性,是m-阿片受体拮抗剂,也是d-阿片受体拮抗剂和k-阿片受体激动剂,对人m和d-阿片受体的结合亲和力分别为1.8 nM和430 nM,而对人k-阿片受体的结合亲和力尚未测定,但是对豚鼠小脑k-阿片受体的结合亲和力是55 nM。在动物中,eluxadoline与肠道阿片受体相互作用。两项2425例受试者参与的双盲安慰剂-对照临床试验确定了Viberzi为治疗腹泻型肠易激综合症的安全性和有效性。结果显示,经过26周治疗,Viberzi组患者在减低腹痛和改善大便稠度方面比安慰剂治疗更有效。然而,该药也具有包括胰腺炎在内的特定的严重副作用。FDA据此不推荐临床医师将Viberzi用于既往有胆汁管梗阻病史的患者、伴有胰腺炎的患者以及有任何严重肝脏疾病的患者。
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PGC-1α与能量平衡及糖、脂代谢的关系
PGC-1α即PPARGC-1(PPAR gamma coactivator-1),属于PGC-1(PPARγ的辅激活因子)家族.Puigserver等[1]从小鼠棕色脂肪组织(BAT)cDNA文库中克隆出PGC-1,其与结合于DNA的核受体相互作用,调节基因的表达.之后发现PGC-1α是通用的辅激活因子,可辅助激活一系列核受体包括PPARγ、PPARα、甲状腺素受体(TR)、糖皮质激素受体(GR)、雌激素受体α(ERα)、视黄醇X受体(RXR)等的基因表达.PGC-1α参与多种代谢过程,包括适应性产热、葡萄糖的摄取、肝脏糖异生、肝脏脂肪酸β氧化、脂肪细胞分化、肌肉类型转换等.现就PGC-1α与能量平衡及糖脂代谢的关系综述如下.
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多巴胺受体与谷氨酸NMDA受体/A型γ-氨基丁酸受体的相互作用
A型γ-氨基丁酸受体(type A γ-aminobutyric acid receptor,GABAAR)和N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)分别是中枢神经系统中主要的抑制性和兴奋性受体.共同表达在突触区的受体之间在功能上相互调节、相互影响,即受体相互作用.中枢神经系统中GABAAR和NMDAR之间既可表现为相互抑制,也可表现为相互增强,受体相互作用的深层次机制尚不明确,目前认为可能的机制有:(1)通过第二信使作用;(2)通过受体转运作用;(3)受体间直接接触作用;(4)通过第三方受体介导的作用等.多巴胺是大脑中含量丰富的儿茶酚胺类神经递质,其相应的受体,多巴胺受体(dopamine receptor,DR)可以激活多种信号转导途径.DR分别与NMDAR/GABAAR的相互作用已有不少报道,然而由受体介导受体相互作用的机制仍鲜有研究,提示研究中枢神经系统中DR介导NMDAR与GABAAR相互作用具有非常重要的意义.本文就DR与NMDAR、GABAAR相互作用的相关机制及研究进展作一综述,以期为进一步阐明DR介导的NMDAR与GABAAR相互作用提供基础参考.
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阿片类药物椎管内镇痛引起皮肤瘙痒的发生机制及其防治
椎管内注射阿片类药物镇痛可引发一些副作用,瘙痒是其中之一.鞘内注射吗啡时,瘙痒平均发生率为58%,硬膜外注射时为60%,应用其他阿片类药物或其他给药方式时为55%,药物剂量与瘙痒发生率之间未见明显相关性[1].据报道应用阿片类药物的产妇瘙痒发生率较其他人群明显增高[2,3],可能是雌激素和阿片受体相互作用的结果[4].目前尚不清楚椎管内应用阿片类药物导致瘙痒的确切机制,现有假说认为中枢神经系统存在"瘙痒中心",而防治药物主要是抗组胺药、5-羟色胺受体阻断药、阿片受体拮抗药、丙泊酚、非甾体类抗炎药和镇静药.本文对阿片类药物椎管内镇痛引起皮肤瘙痒的发病机制、预防和治疗的相关研究进展进行综述.
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血吸虫感染虫卵肉芽肿形成及免疫调节的机制
血吸虫虫卵肉芽肿的形成及随后的纤维化,导致肝肠的组织结构破坏,给宿主造成严重损害.国内外学者的研究表明:虫卵肉芽肿的形成及免疫调节是虫源性抗原、免疫细胞、体液抗体、淋巴因子、黏附分子及其受体相互作用的复杂过程,这个过程中抗原表位的识别、Th1和Th2细胞亚群的分化以及随后的肝纤维化受到一定遗传因素的控制.本文就这方面的一些研究作如下综述.
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加亚嘉西科病毒Env基因导致人支气管上皮细胞的致瘤信号转导机制
人的细支气管-肺泡癌(bronchiolo-alveolar carcinoma,BAC)在WHO分类中,将其作为肺腺癌的一个亚型;近30年国内外报道肺腺癌的发病率明显提高,究其主要原因是细支气管肺泡腺癌的发病率的迅速提高.绵羊肺腺瘤病(Ovine pulmonary adenomatosis,OPA)是绵羊的一种慢性、进行性、接触性传染的肺脏肿瘤性疾病.由于绵羊肺腺瘤病与人的细支气管-肺泡癌在临床症状、病理组织学特征及超微病变方面极为相似和二者之间所共有的特征,国际上许多研究者把羊肺腺瘤病的病羊作为是一种理想的、唯一的动物模型,来进一步深入地研究人的细支气管肺泡腺癌.羊肺腺瘤病主要是由一种加亚嘉西科逆转录病毒(jaagsiekte retrovirus)引起的.在绵羊体内的加亚嘉西科逆转录病毒的env基因编码的囊膜蛋白能引起人的细支气管肺泡癌.env基因编码的囊膜蛋白,可以与肺泡上皮细胞表面的受体相互作用,引起肺泡上皮细胞的增生癌变.加亚嘉西科逆转录病毒的受体是由HYAL2基因编码的一种糖基化磷脂酰肌醇相关细胞表面蛋白,位于人的第三染色体上,当细胞发生癌变时,HYAL2基因常发生突变.本文作者通过体外细胞转化实验,发现和阐述加亚嘉西科逆转录病毒致瘤的分子机制模式.
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受体-受体相互作用:神经递质受体功能的一种重要调控机制
1 Introduction Neurotransmitter receptors are proteins embedded in the synaptic plasma membrane where they play a dual role in synaptic transmission.First,receptors have domains that extend into the synpatic cleft and bind neurotransmitters/agonists that are released into this space from the presynaptic neuron.Second,the binding of neurotransmitters to these domains open or close ion channels directly or indirectly in the postsynaptic membrane,or activate signalling events in the postsynaptic neuron,thus mediating the transfer of information across the synapse[1 ].
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八肽胆囊收缩素抑制脂多糖诱导的大鼠肺间质巨噬细胞NF-κB活性
目的:内毒素血症时单核-巨噬细胞释放过量炎症介质是导致休克甚至多器官衰竭的主要病理学基础.肺组织中存在3种巨噬细胞:肺泡巨噬细胞(alveolar macrophage,AM)、肺间质巨噬细胞(interstitial macrophage,IM)和肺血管内巨噬细胞.近来研究表明,内毒素血症时IM较AM更早受到LPS攻击,其吞噬功能、对补体的趋化作用及产生氧自由基的能力明显强于AM,在肺组织炎症反应中起重要作用.因此,有效控制肺IM的过度激活将对减轻肺组织炎症反应起到积极的保护作用.我们以往的研究表明八肽胆囊收缩素(cholecystokinin oct apeptide,CCK-8)具有明显的抗内毒素休克(endotoxic shock,ES)作用,可减轻ES大鼠肺、肝、肾组织炎症反应,抑制肺组织核转录因子κB(nuclear transcription factor kappa B,NF-κB)活性.原位PCR及免疫组织化学实验显示肺巨噬细胞有CCK受体表达,因此推测C CK-8可能通过与其受体相互作用来干预LPS激活肺巨噬细胞的过程.为深入探讨CCK-8抗ES 作用的分子机制,本研究以体外培养的大鼠肺IM为对象,观察CCK-8对脂多糖(lipopolysac charide,LPS)作用下NF-κB活性的影响.方法:分离大鼠肺IM,加入LPS ( 10 mg/L)、CCK(10-8、10-7、10-6 mol/L)、CCK受体拮抗剂丙谷胺(2 mg/L)及溶剂单独或共同孵育2 h.用电泳迁移率变动分析技术(electrophoretic motility shift assay,EMSA),检测肺IM NF-κB 活性,用免疫组织化学技术观察p65、p50在肺IM中的表达及分布.结果:(1) CCK-8(10-8、10-7、10-6 mol/L)可明显抑制LPS诱导的肺IM NF- κB活性,并呈明显的剂量依赖性,用丙谷胺预孵育肺IM可拮抗CCK-8的作用;(2)LPS作用2 h,肺IMp65、p50核内表达明显增加,而CCK-8预孵育肺IM则可显著减少p65、p50核移位.结论:CCK-8可抑制LPS诱导的肺I M NF-κB活性,该作用是由CCK受体介导的,在减轻ES时肺组织炎症反应中具有重要意义.
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高原肺水肿模型大鼠基因表达分析
目的:建立高原肺水肿( HAPE)动物模型,研究其基因表达谱改变,探讨HAPE的发生机制。方法:雄性SD大鼠随机分为常氧组(N)、常氧LPS组(LPS)、低氧组(H)和低氧LPS组(HL),建立HAPE动物模型。收集肺组织和支气管肺泡灌洗液( BALF)细胞,采用Affymetrix表达谱芯片分析基因表达谱。结果:通过检测肺组织形态学、湿干比和BALF总蛋白,表明HAPE动物模型复制成功。在肺组织, H组119个基因表达上调,80个下调;LPS组659个基因表达上调,1137个下调;HL组1027个基因表达上调,2016个下调。 BALF细胞中,H组135个基因表达上调,86个下调;LPS组158个基因表达上调,135个下调;HL组1171个基因表达上调,318个下调。这些差异表达基因主要具有免疫反应、炎症反应、氧化还原反应、趋化作用等生物功能,参与细胞因子-细胞因子受体相互作用、造血细胞系、细胞黏附分子等代谢通路。结论:低氧可促进LPS诱导的炎症、免疫反应,相关信号通路可能在HAPE发生中具有重要作用。
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5-HT受体激动剂和拮抗剂及其在功能性胃肠病中的应用
5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)又称血清素(serotonin),是重要的神经递质,人体内95%的5-HT在胃肠道的肠嗜铬细胞(enterochromaffin cells,EC)及肠神经元中合成[1],5-HT通过与其受体相互作用,在胃肠道动力、感觉和分泌中发挥重要作用.5-HT受体超家族可分为7种亚型(5-HT1~7受体)和更多的亚亚型.胃肠道内至少有5种受体,其中5-HT3受体和5-HT4受体与胃肠运动和分泌功能为密切.本文将讨论5-HT受体激动剂和拮抗剂在功能性胃肠病中的应用(见表1).
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1,25(OH)2D3对骨代谢的影响
维生素D代谢物1,25-二羟维生素D3[1,25(OH)2D3]是体内生物活性强的维生素D活性形式,通过对成骨细胞和破骨细胞的作用,参与骨形成和骨吸收的代谢调节.维生素D受体(VDR)是一种核受体超家族的成员,其主要介导维生素D对靶细胞的生物效用.VDR不仅分布于与骨、钙代谢有关的小肠、肾和骨等组织,还存在于脑、肝、皮肤、牙齿等器官;同时促进其对钙、磷的吸收.1,25(OH)2D3与受体结合激活基因组时先由维生素D结合蛋白(DBP)将其转运到各靶器官组织,与靶器官及组织中的VDR结合,再与视黄醛X受体(RXR)形成杂二聚体,后与维生素D反应元件(VDRE)结合,对靶基因的转录和翻译进行调控,且只调节含有VDRE的基因,进而实现其生物学功能.1,25(OH)2D3亦介导快速反应,其反应时间仅几秒钟.如肠细胞、破骨细胞、甲状旁腺组织及胰岛β细胞均有这种快速反应.它通过与膜表面受体相互作用,刺激蛋白激酶C,进而使细胞内钙浓度升高,然后刺激丝裂原活化的蛋白激酶(MAP)引起基因效应.VDR功能本质上反映了1,25(OH)2D3的功能,其不仅存在于成骨细胞,而且也存在于破骨细胞[1].位于骨组织上的VDR作用是双向的,成骨细胞上的VDR可调节而位于破骨细胞上的VDR,可抑制其增殖亦可促进其分化.从而对骨的合成和分解代谢起着双向调节作用,而该双向作用的取向则取决于维生素D的含量.正常的骨再建过程依赖于骨吸收和骨形成过程的动态平衡,而这一过程又分别与破骨细胞和成骨细胞的功能密切相关.
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趋化因子及其受体在机体防御肺部感染中的作用
趋化因子(ehemokine)是目前已知大的哺乳类动物细胞因子超家族[1].自1992年国际免疫学会议首次命名至今,已发现至少50余种趋化因子及20余种趋化因子受体.大量研究表明,趋化因子通过与其受体相互作用,在肺部感染性疾病中起到重要作用[2].本文将就趋化因子及其受体的特性,以及与肺部感染性疾病的关系做一综述.
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α-肿瘤坏死因子的造血调控作用
血细胞的生长及调控是生命科学中的研究热点,它涉及细胞因子及其受体相互作用与信号传导、细胞间相互作用等.
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蛇毒中的金属蛋白水解酶
从很早以前,人们就进行了探索蛇毒的奥秘.由于近代生物化学和分子生物学的快速进步,这为揭示蛇毒的本质及其作用机制,提供了有力条件.迄今为止,蛇毒被誉为自然界集中的酶原之一,其中有功能独特的酶、毒性蛋白质和活性短肽等,目前已经在蛇毒中分离出至少150种蛋白水解酶,这些蛋白酶可分为丝氨酸蛋白酶和金属蛋白酶,这里我们只讨论后者.蛇毒金属蛋白酶具有使纤维蛋白溶解的作用,其中有的酶具有底物专一性,只作用于凝血因子X、血小板膜受体或von Willebrand因子.很多蛇毒金属蛋白酶由多个结构域组成,如蛋白水解酶活性结构域、富含cys结构域、类植物凝集素结构域以及类disintegrin结构域.其中类disintegrin结构域可能通过与血小板受体相互作用而增强金属蛋白水解酶的作用,这些作用与止血和凝血有关,具有医用和临床价值.
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趋化因子的研究进展
趋化因子(Chemokine)是能使细胞发生趋化作用的细胞因子总称,早发现于哺乳动物、鸟类及鱼类动物体内,为一类结构、功能相似,分子量8~10Kda小分子量蛋白质,由中性粒细胞、单核细胞等多种细胞分泌产生.趋化因子与其受体相互作用,在多种炎性疾病中起重要作用.本文仅对趋化因子的分类、结构、功能及其在疾病转归中的作用进行综述.