化学诱变技术在微生物育种研究中的应用

化学诱变是一种传统而经典的微生物育种技术,不仅在高产工业菌株选育中得到广泛应用,而且近来还用于改造野生菌株代谢功能,以发现新产活性产物.本文简要综述常用化学诱变剂及其作用机制,以及化学诱变技术在微生物育种领域中的新近应用研究进展.

以整合素为作用靶点的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸模体毒素研究进展

整合素为一类αβ异源二聚体膜蛋白,调节细胞外基质与胞内细胞骨架间的相互作用.精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列为整合素的结合位点,存在于多种重要的细胞外基质蛋白中.整合素与RGD序列结合可调节多种细胞生理活动,RGD模体还存在于来自蛇毒和其他物种来源的多种毒素蛋白中,这些RGD模体毒素能够特异性抑制整合素与细胞外基质的结合,从而成为整合素的强效拮抗剂.本文对整合素的结构与功能、去整合素作为整合素拮抗剂的结构特征做一综述,并对整合素和以RGD为模体结构作为潜在药物靶点的应用加以讨论.

幽门螺杆菌疫苗递送系统的研究进展

幽门螺杆菌感染是慢性胃炎、胃和十二指肠溃疡、胃肠癌等消化道疾病的主要病因.目前疫苗已成为控制幽门螺杆菌感染的一种有效手段,但需一定的递送系统才能发挥出预期药效.因此,疫苗递送系统成为近年来研究活跃的领域之一.本文总结了近年来幽门螺杆菌疫苗递送系统的研究进展,并主要对微粒、脂质体、冻干粉、复乳及凝胶、纳米疫苗等方面的研究进行综述.

人源化免疫毒素的研究进展

免疫毒素是通过化学连接或基因融合的方法将细胞选择性配体与毒素分子相连组成的嵌合体蛋白,它能够靶向肿瘤细胞高表达的肿瘤相关抗原、膜受体和糖蛋白.尽管以细菌毒素或植物毒素为基础的免疫毒素显示出良好的应用前景,但细菌毒素和植物毒素的免疫原性和非特异的细胞毒性等因素,阻碍了它们在临床上的应用.针对这些问题,以人源蛋白如促凋亡蛋白与RNA酶为毒素部分的新一代免疫毒素被研发出来,本文对此类人源化免疫毒素的体内外实验研究进展进行综述.

细胞组学在新药研发中的应用

细胞组学是近年来发展起来的一种致力于确定单细胞分子表型,进而研究细胞结构及分子功能的科学.其本质是使用高灵敏多参数荧光分析方法整合多种单细胞的不同事件,阐释组织和有机体的复杂事件和行为.借助于快速发展的细胞生物成像和生物信息技术及其高内涵和高通量的分析能力,细胞组学已应用到新药筛选、候选药物优化等新药研发的各个阶段,为高效发现创新药物提供了颇具优势的评价体系.

心肌缺血再灌注损伤动物模型建立的主要影响因素

心肌缺血再灌注损伤模型系模拟人心肌梗死及其再灌注治疗,研究缺血预适应机制,评价抗心肌缺血及心律失常药物疗效常用的动物模型.本文从冠状动脉血管结扎部位、进针深浅度和结扎松紧度等多个方面阐述了影响心肌缺血再灌注损伤实验动物模型建立的主要因素.

中性粒细胞在急性肺损伤中的作用机制研究进展

急性肺损伤(ALI)的本质是多种炎性介质及效应细胞共同参与的肺内过度性、失控性炎症反应.中性粒细胞(PMN)在其中发挥了重要的作用,本文主要从整合素、Ca2+-钙调蛋白的信号通路及PMN凋亡延迟等方面综述PMN在ALI中的作用机制.β2整合素在PMN向肺内募集和激活的过程中发挥重要作用;Ca2+在 ALI形成过程中有复杂的信号转导通路,1-磷酸鞘氨醇、神经垂体腺苷酸环化酶激活蛋白、钙调蛋白都在Ca2+介导的信号通路中发挥了重要作用;抗IL-8∶IL-8免疫复合物、PMN跨越内皮-上皮屏障、髓过氧化物酶、NF-κB激活可能都参与了PMN凋亡延迟.

放线菌野生株代谢功能的核糖体工程改造与新产抗肿瘤活性产物研究

目的利用核糖体工程技术,改造放线菌次级代谢功能,筛选获得抗肿瘤活性突变株,并对突变株新产活性产物进行研究.方法 以海洋来源无活性放线菌野生株HLF-39和HLF-43为出发菌,通过单菌落挑选与平板划线培养,分离纯化链霉素抗性突变株,通过摇床液态发酵和发酵提取物乙酸乙酯萃取样品的抗肿瘤活性筛选,获得抗肿瘤活性突变株;采用活性跟踪与微量预试先导-放大实验制备组合的实验模式,与原始菌样品对照比较,在快速确定差异活性斑点基础上,组合各种色谱技术,分离纯化突变株新产抗肿瘤活性产物;根据理化性质和波谱数据鉴定化合物结构;采用MTT法测评抗肿瘤活性.结果 链霉素对HLF-39和HLF-43的低抑菌浓度分别为3和10 mg·L-1.经抗性筛选,得到对链霉素产生抗性的HLF-39突变株28株、HLF-43突变株204株.在所得突变株中,3株HLF-39突变株和14株HLF-43突变株有抗肿瘤活性,100 mg·L-1样品对K562细胞的抑制率大于20%;其中,4株分别对11、100、200和300 mg·L-1链霉素产生抗性的HLF-43突变株CHS-21101、CHS-210010、CHS-220002和CHS-230001活性显著,100 mg·L-1样品对K562细胞的抑制率分别达59 5%、50 0%、44 1%和59 6%.从CHS-21101发酵物中分离得到2个该突变株新产抗肿瘤活性产物,并分别鉴定为环(4-羟脯-亮)二肽(1)和phencomycin(2).化合物1和2对K562细胞呈抑制活性,100 mg·L-1抑制率分别为33 9%和21 4%.结论 利用核糖体工程抗性筛选技术,从2株无活性放线菌野生菌株成功筛选得到17株具有抗肿瘤活性的链霉素抗性突变株,从其中1株发酵物中分离鉴定了2个该突变株新产抗肿瘤活性产物.用核糖体工程技术改造无活性放线菌野生株的次级代谢功能,可筛选获得活性突变株并提供深入研究新产活性产物,从中筛选新药及其先导结构,从而拓展药源放线菌活性菌株新资源.

格列吡嗪控释片体外药物释放特征和体内外相关性研究

目的考察格列吡嗪控释片体外药物释放特征和体内外相关性. 方法分别采用3种不同pH值的缓冲溶液作为释放介质,并对pH 6 8的释放介质分别采用3种不同的转速来测定格列吡嗪控释片的体外药物释放度,考察释放介质pH值和转速对释放度的影响.用Loo-Riegelman法计算格列吡嗪控释片在健康男性受试者体内吸收百分数,并与相应时间体外累积释放度线性回归,进行体内外相关性考察.结果 格列吡嗪控释片在不同pH值释放介质中的释放度一致,均符合零级动力学,且不受转速影响.将体内累积吸收百分数y与相应时间在pH 6 8释放介质中的体外释放百分数x进行线性回归(n=7),回归方程为y=0 690 4x+22 941, r=0 952 8.结论 格列吡嗪控释片的释放度不受释放介质pH值和转速的影响,释药恒速.体外释放累积百分数与体内吸收百分数呈A级相关,具有良好的体内外相关性.

新药研究与开发

关注药物安全性

静脉注射免疫球蛋白的严重不良反应静脉注射免疫球蛋白可以治疗各种免疫缺陷引起的疾病,常见的不良反应是恶心、呕吐以及过敏反应.IgA缺陷患者由于体内存在IgA抗体,对注射免疫球蛋白的过敏反应危险性更高.

治疗2型糖尿病药物葡萄糖激酶激活剂的研究进展

葡萄糖激酶是己糖激酶家族成员,在细胞内司职葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖,对体内葡萄糖稳态起关键性作用.肝脏中,在葡萄糖激酶作用下葡萄糖磷酸化以促进糖原合成;而在β细胞中,其刺激诱导胰岛素释放.葡萄糖激酶激活剂可增加该酶对葡萄糖的敏感性及胰岛素分泌和肝脏糖原的合成,减少肝脏葡萄糖输出.在2型糖尿病动物模型中,一些小分子葡萄糖激酶激活剂已证实是有效的降糖剂,有的已经进入临床试验.

抗氧化剂的临床应用及其研究进展

众所周知,活性氧(ROS)与许多疾病的发生相关,如癌症及各种类型的炎症,目前已有一些抗氧化剂在大众保健和疾病预防方面取得了良好效果,但作为治疗药物应用于临床的很少.由于ROS生成很普遍,而且人体自身有很强的抗氧化能力,在抗氧化剂的临床试验中很难获得具有统计学差异的结果.抗氧化剂若要应用于临床,应满足以下要求:药物递送至指定区域、临床试验中合理设置评价指标以及建立新方法以阐明抗氧化剂作用机制.尽管如此,抗氧化剂的临床价值已广泛认可,对人类健康有重要意义.本文回顾了一些重要的抗氧化剂并探讨了为何目前临床应用如此之少.

基于7次跨膜受体的药物发现基本方法——细胞检测

随着检测技术进步,含7个跨膜α螺旋结构的受体性质已渐为人们所了解.7次跨膜(7TM)受体不仅具有开关功能,更类似于信息微处理器;特定配体只能参与特定受体介导的部分信号机制,这就为药物发现开拓了一个新领域.为进一步发现7TM受体与配体间的新行为并量化评价药物对这一复杂系统的作用效能,进而指导药物化学研究,药理学检测已成为关注焦点.本文阐述从还原重组体到整体系统测定方法的回归,讨论药物效价与评价其效应的特定检测方法间的联系,强调新的检测方法在药物发现过程中的价值.

氯离子通道和药物靶标

氯离子通道的生物功能非常广泛,如参与上皮细胞内液体分泌、细胞容积调控等.氯离子通道突变可引起多种疾病,如囊性纤维化、黄斑部退化、肌强直等.氯离子通道调节剂的应用也非常广泛,其中γ氨基丁酸A(GABAA)受体氯离子通道调节剂已在临床上使用,其他小分子调节剂正在临床前研究或临床试验阶段.本文主要讨论靶向氯离子通道药物的应用前景.

细胞内siRNA传递:应用修饰的细胞穿透肽从内涵体逃逸

RNA干扰介导的基因沉默是一种有前景的基因疗法,其中使RNA安全有效地进入胞浆很重要.细胞膜是RNA传递的首要障碍,也难跨越,带负电性的细胞膜强烈排斥RNA.各种阳离子聚合物已被作为RNA载体,与RNA相互作用,掩盖其负电荷,形成细胞穿透性复合物.阳离子型细胞穿透肽(cell-penetrating piptide,CPP)能携RNA一起穿过细胞膜进入细胞内部,在以CPP为基础的RNA传递中,大多数RNA被细胞内吞后包埋在内涵体中.本文综述基于CPP的RNA递送方法及RNA从内涵体逃逸的策略.

液相色谱-质谱联用技术在体外药物代谢物筛查中的应用

高效液相色谱与质谱联用技术已是现代药物发现中药物代谢产物筛查和鉴定强大的分析手段,可以从品种繁多的样品中得到丰富的信息.本文关注这些技术在体外代谢研究中的应用,尤其是在筛查和鉴定生物转化形成的化学稳定代谢产物或反应性代谢产物方面的应用.为满足指定检测任务需审慎考虑选择合适的检测仪器,在代谢产物筛查中飞行时间质谱和静电场轨道阱质谱检测效率明显高于其他类型质谱.

《国际药学研究杂志》2002～2008年期刊指标统计分析

为进一步了解<国际药学研究杂志>近年来的发展现状,以2002～2008年发行的现刊为统计对象,对期刊载文量、稿件学科分类、基金论文比、发表时滞和作者情况,以及期刊的影响因子、被引频次等文献计量指标进行了统计分析.总结办刊经验和存在的不足,并对今后发展提出针对性建议.