国际药学研究杂志
Journal of International Pharmaceutical Research 국제약학구잡지
- 主管单位： 军事医学科学院
- 主办单位： 军事医学科学院毒物药物研究所，中国药学会
- 影响因子： 0.80
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 1674-0440
- 国内刊号： 11-5619/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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ixekizumab获FDA批准用于治疗银屑病
FDA于2016年3月批准美国礼来公司的ixekizumab（Taltz，80 mg/ml）注射液用于治疗成人中重度斑块型银屑病。ixekizumab是一种靶向促炎性细胞因子IL-17A的单克隆抗体，对具有促炎作用的细胞因子IL-17A具有较高的亲和力和特异性，可抑制IL-17A与IL-17受体的结合。对于银屑病患者而言，IL-17A在驱动角化细胞（皮肤细胞）过度增殖和活化方面发挥重要作用，不会与细胞因子IL-17B～F相结合。ixekizumab通过皮下注射给药，推荐剂量为初始160 mg（每次80 mg，注射2次），第2～12周每隔2周注射80 mg。
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reslizumab用于严重哮喘患者维持治疗
FDA于2016年3月批准TEVA公司的reslizumab（Cinqair）与其他哮喘药物联合用于≥18岁严重哮喘患者维持治疗。reslizumab是一种人源化IL-5拮抗剂单克隆抗体，在小鼠骨髓瘤细胞中通过重组DNA技术产生，通过降低血中嗜酸粒细胞水平而减少严重哮喘发作。该药静脉注射的推荐剂量为3 mg/kg，每4周一次，持续输注20～50 min。
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儿童群体药代动力学研究进展
儿童是临床医疗面临的一个特殊群体，因年龄不同而致个体差异较大，临床用药需要个体化。近年来，群体药代动力学发展迅速，广泛应用于临床药学研究中，是实现个体化给药的有效途径。国内外针对一些治疗窗窄、个体差异化大的儿童用药进行了大量的群体药代动力学研究，为临床制定安全、合理的儿科给药方案提供了参考。
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3C和3CL蛋白酶及广谱抑制剂的研究进展
小RNA病毒和冠状病毒属于单正链RNA病毒，其家族中的病原体易导致手足口病、心肌炎、普通感冒以及严重的呼吸道和肠道疾病。3C和3CL蛋白酶都属于半胱氨酸蛋白酶，底物结合位点高度保守且具有相似的催化机制，是催化单正链RNA病毒前体蛋白裂解的关键蛋白酶，对病毒的复制有重要作用。人体中没有与其相似的蛋白酶，是目前广谱抗单正链RNA病毒研究的重要靶点。利用3C和3CL蛋白酶结构的相同点，成功发现了具有广谱作用的蛋白酶抑制剂。本文简要概述3C和3CL蛋白酶的结构、功能和广谱抑制剂的研究进展，并简要阐释抑制剂的作用机制，对该类酶的广谱抑制剂研究和相关病毒的治疗具有指导意义。
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定量吸入气雾剂包材浸出物研究进展
定量吸入气雾剂（MDI）容器密闭系统是药品的重要组成部分，容器密闭系统中的物质可能会浸出进入制剂。浸出物的结构未知，潜在危险不明确，影响药品的有效性和安全性，有必要对潜在浸出物进行研究。本文根据MDI容器密闭系统的基本组成，对潜在浸出物的来源，安全信息进行分析，并对国内外药典中浸出物研究的规定进行综述，为更加全面认识MDI浸出物提供参考。
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靶向Axl药物在癌症治疗中的研究进展
Axl是受体酪氨酸激酶TAM家族成员之一，Axl及其配体Gas6在许多恶性肿瘤中都有高表达。Axl与Gas6结合后，能够激活多条通路，并参与肿瘤发生的多个过程，包括促进肿瘤细胞生长、迁移、侵袭以及增强血管生成等。近年来，Axl/Gas6作为癌症治疗的新靶点引起了广泛关注。在研的针对Axl的抑制剂主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和抗Axl的单克隆抗体等。本文将综述Axl靶向药物在肿瘤治疗中的研究进展。
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硫酸艾沙康唑鎓合成工艺的研究进展
艾沙康唑是一种三唑类广谱抗真菌药，该药以水溶性前药硫酸艾沙康唑鎓的形式静脉注射或口服给药，它能通过抑制真菌细胞色素P45014DM的生物功能干扰其细胞壁的形成，终达到抗真菌的作用。本文综述艾沙康唑、水溶性侧链结构片段及硫酸艾沙康唑鎓的合成方法，并对合成路线的优缺点进行评述，为硫酸艾沙康唑鎓工艺的开发奠定基础。
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重症急性放射病防治新药研究进展
通过半个多世纪的努力，急性放射病防治药物研究已取得极大进展。研究发现，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、血小板生成素（TPO）、白细胞介素-12、细菌鞭毛蛋白衍生物、5-雄甾烯二醇、二丙酸倍氯米松、维生素E及其衍生物、金雀异黄素（染料木素）等均具有明显的辐射防护作用，尤其是G-CSF等细胞因子的辐射防护作用更为突出。本文就近年来在大动物模型上评价疗效或已装配成“核事故应急处理药箱”的化合物或生物制剂对重度以上骨髓型重症急性放射病的防护效果及其研究进展作一综述。
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药物共递送系统在肿瘤治疗中的应用
化疗仍然是肿瘤治疗的主要手段，但化疗药物水溶性极低及毒副作用严重已成为其临床应用的一大障碍。同时，随着药物的广泛应用及肿瘤细胞多药耐药性的提高，单一的药物治疗已远远不能满足临床需要。联合用药，即同时给≥2种药物以加强对肿瘤细胞的杀伤抑制作用，已成为肿瘤治疗的首要选择。不仅可产生协同作用，也可通过抑制肿瘤细胞的多药耐药性加强化疗药物的抗肿瘤活性。药物共递送系统，依靠药物载体将两种药物同时递送到肿瘤组织或细胞中，不仅可克服药物水溶性低的缺点、大大提高药物的细胞摄取，且抗肿瘤效果较单一药物递送系统用药为优。同时，随着基因治疗的快速发展，药物与基因的共递送系统也成为当代药学及材料学的研究热点。本文将就药物与药物、药物与基因共递送系统的制备方法、性质及其抗肿瘤活性进行讨论。
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肺吸入用微粒的粉体工程学技术研究进展
近年来，药物的肺部递送作为一种非侵入性的给药途径引起了广泛关注，肺部给药的市场需求也不断增加。各种粉体工程学技术被用于开发具有合适物理性质的用于肺部递送的药物颗粒，这些经过设计的药物颗粒为高效的肺部递送和优的治疗效果提供了可能。本文重点阐释了肺部颗粒的沉积机制以及各种粉体工程技术在肺部给药领域中的应用，其中PulmoSphereTM和TechnoSphereTM两种新技术已用于上市产品的生产。
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Zepatier被FDA批准用于慢性丙型肝炎治疗
Zepatier是一个固定剂量组合片剂，含丙型肝炎病毒（HCV）NS5A抑制剂elbasvir 50 mg和HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂grazoprevir 100 mg，被FDA批准用于治疗慢性1或4型HCV感染的成年患者，可与利巴韦林联合用药。该药获批基于6项对1373名1和4型丙肝患者的研究评估，结果发现，治疗组中94%～97%的1型丙肝患者和97%～100%的4型丙肝患者可保持较高的持续病毒学反应，提示HCV感染已治愈。副作用包括疲劳、头痛、恶心和贫血等。
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原代心肌细胞肥大损伤模型的研究概述
心肌细胞肥大是一种常见的心脑血管疾病，严重危害人类健康，已受到越来越多的重视。研究其发病机制对心肌肥大的防治具有重要意义。实验模型的选择和构建则是其关键和核心，一个恰当的实验模型不仅能减少经济及人力的耗损，更重要的是能准确反映实验现象，达到实验目的。本文主要介绍目前常用的心肌肥大的原代细胞模型，以便为预防并治疗心室重构疾病提供借鉴。
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美登素类抗体药物偶联物研究进展
基于抗体的肿瘤治疗策略与传统疗法相比，具有更高的靶向选择性和更低的毒副作用。抗体药物偶联物（anti?body drug conjugates，ADC）实现了生物大分子抗体和小分子毒素优势的强强联合，被视为未来肿瘤治疗的重要手段。美登素（maytansine）及其衍生物是现阶段ADC应用广泛的毒素之一，采用该类毒素的ADC药物阿多曲妥珠单抗依酯（ATE）的上市，成功地将ADC的适应证从血癌扩展到其他实体肿瘤。目前，多种该类ADC临床试验进展顺利。本文主要介绍了美登素类ADC各个构件的特征、代谢特征、偶联方法和新临床试验进展情况。
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obiltoxaximab获FDA批准治疗吸入性炭疽
2016年3月FDA批准了Elusys Therapeutics公司一种新的吸入性炭疽治疗药物obiltoxaximab（Anthim）。该药是一种单克隆抗体，与炭疽杆菌（anthrax）产生的毒素结合，抑制毒素与细胞受体的结合，阻止细胞内炭疽致死因子和水肿因子、炭疽毒素的致病作用。其作用机制尚不清楚。与适当的抗菌药联用，可用于成人和儿童的吸入性炭疽热的治疗。该药也可用于预防吸入性炭疽热。治疗前采用苯海拉明预治疗，静脉输注前用生理盐水稀释，输液时间＞90 min。成人推荐剂量为16 mg/kg，体质量＜40 kg者参阅说明书；儿童体质量＞40 kg剂量为6 mg/kg，15～40 kg为24 mg/kg，≤15kg为32 mg/kg。
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《国际药学研究杂志》2017年征订启事
《国际药学研究杂志》是以评述性论文为主要特色的药学类核心期刊，由军事医学科学院主管、军事医学科学院毒物药物研究所和中国药学会共同主办，设置有专家论坛、专题报道、综述、论著、医药信息等栏目。本刊根据国内药学科研、教学、临床和生产的需要，不断追踪国际药学研发领域的新进展、新动向、新技术和新成果，全面报道药物化学、药剂学、药物代谢、药物分析、药理和毒理学、生化药学和临床药学等基础研究和应用研究方面的前沿内容，是我国新药研发和应用领域学术交流的重要平台，为广大从事药学研究的科技人员、临床医师和药师、制药工程技术人员、医药院校师生提供重要参考。
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琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的质量检测
目的：建立琥珀酸去甲文拉法辛缓释片释放度、含量、含量均匀度及有关物质检测方法，并进行方法学验证。方法采用紫外分光光度法测定释放度，高效液相色谱法测定含量、含量均匀度及有关物质，分别考察专属性、线性、回收率、精密度及稳定性等，进行方法学验证。结果释放度方法学验证结果显示，该方法专属性好，在10～200μg/ml范围内线性关系良好，回收率、重复性及中间精密度均符合要求；含量、含量均匀度检测方法验证结果显示，该方法专属性良好，在5～400μg/ml范围内线性关系良好，回收率、重复性及中间精密度均符合要求，溶液在24 h内稳定；有关物质方法学验证结果显示，该方法专属性好，灵敏度高，线性、回收率均符合要求，且溶液在室温条件下放置24 h稳定性良好。结论释放度检测方法简单、灵敏、专属性好、准确度高，含量及含量均匀度检测方法准确可靠，有关物质检测方法准属性好、灵敏度高，均可用于琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的质量控制。
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白及提取物对博莱霉素致大鼠肺纤维化的治疗作用
目的：探究白及提取物中抗大鼠肺纤维化（PE）的活性部位，并对活性部位的化学性质进行分析。方法采用95%乙醇提取白及得到白及醇提物，药渣水提醇沉法提取得到白及多糖。雄性SD大鼠气管内一次性注射博莱霉素（5 mg/kg）诱导PF模型，灌胃给予白及醇提物（300 mg/kg）或白及多糖（300 mg/kg），14 d和28 d观察肺组织病理学及胶原沉积变化，计算肺系数，并检测羟脯氨酸含量。采用苯酚-硫酸法测定白及多糖部分糖含量，高效凝胶色谱法测定其相对分子质量大小，高效液相色谱方法研究其单糖组成。结果与PE模型组比较，白及多糖治疗组的大鼠肺组织病理改变明显改善，且肺系数及羟脯氨酸含量明显降低（P＜0.05，P＜0.01），而白及醇提物组无显著性改善作用。白及多糖糖含量81.41%，数均分子质量（Mn）约为2.23×105，由甘露糖和葡萄糖组成。结论白及多糖能显著降低肺组织羟脯氨酸的产生及胶原的沉积，并延缓PE的发展进程。
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桑枝中槲皮素和绿原酸的薄层色谱鉴别及抗氧化活性筛选
目的：建立桑枝中槲皮素和绿原酸的薄层色谱（TLC）鉴别方法，并筛选其抗氧化活性。方法采用甲醇为溶剂，超声提取桑枝中的槲皮素和绿原酸，实验了用不同展开系统、显色剂、温度、检视方法及不同薄层板对桑枝中槲皮素及绿原酸薄层鉴别的影响，选择佳薄层鉴别条件。以1，1-二苯基-2-苦肼基自由基（DPPH）显色，筛选其抗氧化活性。结果以乙酸乙酯∶水∶甲酸∶甲苯（17∶2∶2∶0.8）为展开剂在硅胶G板上展开，1%AlCl3为显色剂，366 nm下检视，桑枝中的槲皮素和绿原酸出现明显蓝色及蓝绿色斑点，薄层-生物自显影实验发现槲皮素和绿原酸的薄层板在紫色背景下呈现淡黄色斑点，证明二者具有抗氧化活性。结论本法操作简便，结果准确可靠，可用于桑枝的质量控制。
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瓜蒌薤白提取物中3，29-二苯甲酰基栝楼仁三醇的大鼠在体肠吸收研究
目的：研究瓜蒌薤白（GX）提取物中3，29-二苯甲酰基栝楼仁三醇（DK）的大鼠在体肠吸收机制。方法采用单向灌流模型，高效液相色谱-二极管阵列检测器（HPLC-PDAD）测定大鼠在体肠灌流GX提取物中DK的浓度变化，研究其吸收部位和吸收动力学特征。结果 GX提取物中DK的主要吸收部位为空肠、回肠和结肠，且三部分肠段间的吸收无显著性差异，均显著大于十二指肠的吸收（P＜0.05）；不同浓度的GX提取物中的DK的Ka值和Papp值无显著差异。结论 GX提取物中DK在全肠道有不同程度的吸收，其中空肠、回肠和结肠吸收好，药物浓度对GX提取物中DK的Ka值和Papp值无影响，其吸收机制为被动扩散。
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雌二醇体外诱导对调节性B细胞分泌IL-10的影响
目的：探讨雌二醇体外诱导小鼠脾B淋巴细胞分泌表达白细胞介素（IL）-10的作用。方法利用磁珠分选技术分选纯化小鼠B细胞，雌二醇体外作用3 d后，收集细胞，分别利用ELISA、Q-PCR、流式细胞仪及Western印迹法检测细胞培养上清中IL-10的水平，细胞内IL-10、PD-L1及RBM47 mRNA的表达，以及细胞内IL-10、细胞膜表面PD-L1和细胞内RBM47的蛋白表达水平。结果雌二醇能够诱导B细胞分泌表达IL-10；上调IL-10+调节性B细胞（Breg细胞）比例，同时能够上调B淋巴细胞表面PD-L1的表达。另外，雌二醇作用能够上调B淋巴细胞RBM47的转录及蛋白表达水平。结论雌二醇体外诱导能够上调产生IL-10的Breg细胞，雌二醇的这种作用可能与上调RBM47分子有关。
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高效液相色谱法同时测定杜仲叶中4种有效成分的含量
目的：测定杜仲叶中4种有效成分的含量。方法采用HPLC测定绿原酸、槲皮素、山奈酚、芦丁的含量，色谱柱为WondaSil C18 Superb色谱柱（4.6 mm ×250 mm，5μm），流动相：0.4%磷酸溶液（A）-甲醇（B）进行梯度洗脱，流速1 ml/min，进样量10μl，检测波长262 nm。结果绿原酸的质量在0.825~4.123μg（R2=0.9999）范围内呈良好线性关系，平均回收率为101.89%，RSD为0.49%；槲皮素的质量在0.165~0.824μg（R2=0.9998）范围内呈良好线性关系，平均回收率为99.88%，RSD为2.64%；山奈酚的质量在0.021~0.104μg（R2=0.9999）范围内呈良好线性关系，平均回收率为100.0%，RSD为0.89%；芦丁的质量在0.002~0.012μg（R2=0.9991）范围内呈良好线性关系，平均回收率为100.0%，RSD为0%。结论本方法简便、快速、准确、重复性好，适用于杜仲叶中各成分的含量测定。
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新型3-氨基-2-唑恶唑烷酮类化合物的合成及群体感应抑制活性评价
目的：发展具有群体感应（QS）抑制活性的3-氨基-2-吃恶唑烷酮类化合物。方法以2-肼基乙醇为原料，经过环合，缩合，水解再缩合的方法合成了一系列以3-氨基-2-吃恶唑烷酮为母核的化合物。并对目标化合物进行紫色色杆菌QS抑制活性评价。结果本研究得到目标化合物8个，结构均经1H NMR、MS确证。生物活性评价结果表明，化合物Z2对紫色色杆菌QS有抑制活性。结论所合成的化合物均未见文献报道，合成路线简单稳定可靠。化合物Z2对QS有一定的抑制活性。
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brivaracetam获FDA批准用于发作性癫痫辅助治疗
优时比公司的brivaracetam（Briviact）于2016年2月获FDA批准用于≥16岁部分发作性癫痫的辅助治疗。该药可与大脑中的突触蛋白2A呈高亲和力和高选择性结合，从而具有抗惊厥作用，然而其作用机制尚不清楚。该药将以3种剂型上市，即薄膜衣片、口服溶液及注射液，推荐起始剂量为50 mg，每日2次（100 mg/d），根据个体差异和耐受，剂量可减半或加倍。
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苦参凝胶治疗阴道假丝酵母病的药效学研究
目的：在动物模型上进行苦参凝胶治疗阴道假丝酵母病的药效学研究。方法建立阴道假丝酵母病BALB/c小鼠模型，分成模型组、空白凝胶组、苦参凝胶组和酮康唑乳膏组，每天阴道内给药1次，连续7 d，于治疗前和给药后第4、7天取阴道分泌物涂片染色观察。阴道冲洗液在体外培养白色假丝酶母。第7次给药后处死动物，取阴道组织进行病理检查。结果与模型组和空白凝胶组比较，苦参凝胶和酮康唑乳膏两组均可使阴道白色假丝酵母菌落数显著减少。苦参凝胶可增加阴道有益菌-乳杆菌数量，而酮康唑不增加。阴道冲洗液体外培养和计数结果表明，苦参凝胶和酮康唑乳膏可抑制白色假丝酵母生长（P＜0.01）。苦参凝胶还能抑制阴道黏膜水肿及炎性增生。结论苦参凝胶通过抑制白色假丝酵母生长、促进乳杆菌增殖、抑制阴道黏膜炎性增生等机制治疗白色假丝酵母阴道炎。
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气相色谱法测定沙格列汀原料药中基因毒性杂质残留量
目的：建立沙格列汀原料药中3种基因毒性杂质的测定方法。方法采用毛细管气相色谱法测定，INNOWAX弹性石英毛细管气相色谱柱（30 m×0.32 mm×0.25μm），进样口温度120℃，进样量5μl，分流比1∶10；柱温70℃保持1 min，16℃/min升温至190℃，保持5 min；检测器为氢火焰离子化检测器，温度250℃；载气：N2，恒流1 ml/min。色谱甲醇为溶剂。结果各残留溶剂均可达到基线分离。测得甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯分别在2.44~36.6、2.38~35.7和2.46~36.9μg/ml范围内线性关系良好。三者的平均回收率分别为96.94%、95.96%和105.47%（n=9）。结论该法操作简便，重现性好，结果准确可靠，可以用于沙格列汀原料药中基因毒性杂质的测定。
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依赖于靶点稳定性的药物亲和反应实验条件探索
目的：对依赖于靶点稳定性的药物亲和反应（DARTS）这一靶标发现新技术进行主要影响因素的探索，获得DARTS更适宜的实验条件。方法采用不同浓度的链霉蛋白酶（酶与蛋白质量比1∶100~1∶10000）对Jurkat细胞提取的蛋白混合物进行室温酶解，通过聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）和考马斯亮蓝染色，观察不同浓度链霉蛋白酶对蛋白混合物酶解的程度，以确定DARTS适宜的酶解浓度范围。在此基础上，以α-酮戊二酸为研究对象，采用DARTS联合SDS-PAGE，考察不同链霉蛋白酶浓度（酶与蛋白质量比为1∶500~1∶5000）和不同酶解时长（5~30 min）对DARTS结果的影响，获得适宜的酶解条件。选用靶标已知的麦考酚酸，采用上述实验所得的适酶解条件进行DARTS，验证其可行性。结果采用不同浓度链酶蛋白酶对蛋白混合物进行酶解时，浓度为1∶100的条件下蛋白完全被水解，酶浓度为1∶10000对蛋白混合物无明显水解，酶浓度为1∶500~1∶5000较温和，约可水解蛋白混合物的30%~60%。链霉蛋白酶浓度为1∶1000时，α-酮戊二酸的DARTS中受保护的蛋白条带呈现效果好；在该酶浓度条件下，适宜的酶解时长为15 min。将以上酶解条件（链霉蛋白酶浓度1∶1000、酶解15 min）运用于麦考酸的DARTS，在4~7×104处可见明显的保护条带，Western免疫印迹法验证结果显示，保护条带中含有麦考酚酸靶蛋白IMPDH 1。结论以α-酮戊二酸为研究对象，获得了蛋白混合物DARTS更适宜的实验条件。
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atezolizumab获FDA局部晚期或转移性非小细胞肺癌免疫治疗药优先审评资格
基因泰克公司宣布，FDA已接受其程序死亡配体-1（PD-L1）抑制剂atezolizumab生物制品许可申请，给予公司治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌中表达PD-L1患者的免疫治疗药优先审评。atezolizumab是单克隆抗体，直接与肿瘤细胞和肿瘤浸润的免疫细胞上表达的PD-L1结合，从而抑制PD-L1，激活T细胞免疫反应。Ⅱ期临床BIRCH试验是开放、多中心、单一组研究，评价atezolizumab对667名用SP142抗体测定有PD-L1表达且用铂类化疗后病情仍然加重的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性和有效性。该药1200 mg，每3周静脉注射1次，研究的主终点是由独立评审机构对实体肿瘤的疗效评价标准（RECIST）V1.1测定的客观有效反应率。
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长春新碱长循环热敏脂质体的抗肿瘤活性
目的：评价长春新碱长循环热敏脂质体（VTSL）的体内外抗肿瘤活性。方法采用MTT法评价长春新碱注射液（VCR）和VTSL对sw620、PANC细胞的细胞毒作用；使用香豆素-6（Cou-6）标记脂质体，Hoechst 33258细胞染色，激光共聚焦显微镜观察HT-1080细胞对长循环热敏脂质体（TSL）摄取情况；建立荷瘤裸鼠模型（HepG-2、MCF-7），给药后加热肿瘤部位30 min，测量裸鼠体质量和肿瘤体积，比较研究VTSL的抑瘤效果。结果脂质体组给药后72 h，sw620细胞活性均＜5%，PANC细胞活性均＜20%，较VCR显示出更强的细胞毒作用；Cou-6标记脂质体加热后细胞内绿色荧光增强，细胞摄取增多；同剂量下VCR和VTSL对HepG-2、MCF-7的抑瘤率分别是50.0%和69.7%，47.8%和76.1%，治疗结束后肿瘤质量存在显著性差异。结论将长春新碱制备成为VTSL提高了细胞毒性，加热能促进脂质体与细胞膜融合；在相同治疗剂量下，VTSL比VCR抑瘤率显著提升且存在一定的剂量依赖性。结果表明将长春新碱制备为VTSL应用于实体瘤治疗，能显著提高其治疗效果，有潜力拓展该药物的临床适用范围。
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芳酰基类蛋白酪氨酸激酶抑制剂的合成及其活性研究
目的：以Ex-Rad为先导化合物，设计并合成具有蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制活性的芳酰基类化合物。方法分别以1-[（4-氟苯基）氨基甲酰基]环丙烷羧酸、1-苯基咪唑烷-2-酮为原料合成中间体3a~3d，将中间体与羧酸通过酰氯法合成目标化合物T1~T7。用酶联免疫吸附法（ELISA）测定PTK抑制活性，计算抑制率，筛选出具有抑制PTK活性的化合物。结果合成芳酰基类新化合物7个，结构经1H NMR确证。活性初筛发现化合物T2、T6的抑制活性强于先导化合物。结论合成方法简单，原料价廉易得。ELISA法测定结果表明T2、T6的PTK的抑制活性较强。
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atezolizumab获FDA治疗局部晚期或转移性膀胱癌优先评审
Genentech公司宣布FDA已接受公司的atezolizumab生物制品许可证申请，给予此药治疗局部晚期或转移性膀胱癌优先评审。一项开放、多中心、单一组的Ⅱ期临床试验评价atezolizumab治疗局部晚期或转移性膀胱癌的安全性和有效性。311名先前用铂类药后病情仍然进展的患者，每21天疗程首日静脉注射atezoli?zumab 1200 mg直到临床无效为止。主终点是独立评审机构按实体瘤的反应评价标准确定的客观有效反应率。次终点包括有效反应持续时间、总存活、无疾病进展存活和安全性。11.7个月随访显示，15%患者肿瘤缩小，26%PD-L1中高度表达患者肿瘤缩小，84%患者有效。常见副作用是疲乏、食欲降低、发热、贫血、转氨酶升高、关节痛、呼吸困难、肺炎、结肠炎和血压变化。
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恩曲他滨、利匹韦林和替诺福韦复方Odefsey获批用于治疗HIV感染
吉利德公司的恩曲他滨（emtricitabine）、利匹韦林（rilpivirine）和替诺福韦复方（Odefsey）于2016年3月获FDA批准用于治疗HIV感染。Odefsey是一种三合一复合剂，包括200 mg恩曲他滨、25 mg利匹韦林和25 mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸，前两药是HIV核苷类逆转录酶抑制剂，第3个是非核苷类逆转录酶抑制剂。
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双吡啶酮缩氨基硒脲的合成工艺改进
目的：改进双（2-吡啶）酮缩-4-烯丙基-3-氨基硒脲（4）和双（2-吡啶）酮缩-4，4-二甲基-3-氨基硒脲（8）的合成工艺。方法以4-烯丙基-3-氨基硫脲为起始原料，经碘甲烷甲基化，硒氢化钠取代，后与双（2-吡啶）酮脱水缩合制得终产物4；以4，4-二甲基-3-氨基硫脲为起始原料，与双（2-吡啶）酮脱水缩合，再经碘甲烷甲基化，硒氢化钠取代，终制得终产物8；并优化各步反应条件。结果按照相应的合成路线有效制备了目标化合物4和8，目标化合物与中间体的结构均经1H NMR、MS谱确认。结论优化后的工艺路线具有成本低、操作简便、适合大量制备等优点。
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明目固本颗粒质量控制与药效学评价
目的：提高和完善明目固本颗粒的质量控制方法，并评价其体内效能。方法采用TLC法对方中菊花、枸杞子进行鉴别；采用HPLC法测定样品中绿原酸的含量。色谱条件：色谱柱为Welchrom C18柱（200 mm×4.6 mm，5μm）；流动相∶乙腈-0.4%磷酸水（10∶90，V/V）；流速为1.0 ml/min；检测波长：327 nm；柱温：25℃。并利用大鼠白内障、出血性视网膜病变和腺嘌呤诱导的肾功损害模型对明目固本颗粒的体内药效进行了评价。结果薄层定性鉴别的斑点清晰，分离效果良好；绿原酸含量在2.5~90μg/min范围内线性关系良好（r=0.9998），平均加样回收率为96.93％，RSD为2.65％（n=6）。服用明目固本颗粒能够改善大鼠视力和肾功能，发挥对其白内障、出血性视网膜病变和腺嘌呤诱导的肾功损害的保护作用。结论本方法结果准确、操作简单，重复性良好，适合作为该制剂的质量控制标准。
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Idelvion获FDA批准用于B型血友病
2016年3月FDA批准CSL Behring公司的Idelvion用于治疗儿童和成人B型血友病。Idelvion是第1个长效的通过DNA链接技术产生的凝血因子-白蛋白融合蛋白（rⅨ-FP），可以替代因子Ⅸ，并提高其半衰期，以阻止或控制出血。
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白术内酯3抗血小板作用及其机制
目的：观察白术内酯3在体外对人血小板活化的影响，并探讨其可能的分子机制。方法通过体外血小板聚集实验，采用比浊法测定不同浓度白术内酯3对血栓烷类似物（U46619）诱发的人血小板聚集的影响；运用荧光素酶检测白术内酯3对血小板ATP分泌的影响；运用Western印迹法检测分子细胞外调节蛋白激酶（Erk1/2）、蛋白激酶B（Akt473）的磷酸化水平。结果白术内酯3可抑制U46619诱导下人血小板的体外聚集，其抑制效果具有浓度依赖性，各个浓度的实验组与DMSO对照组相比较，差异具有统计学意义（P＜0.01）；白术内酯3可抑制人血小板在U46619诱导下ATP的分泌且具有浓度依赖性，各个浓度的实验组与DMSO对照组相比较，差异具有统计学意义（P＜0.01）；经白术内酯3处理后人血小板活化信号通路中的Akt473、Erk1/2分子的磷酸化水平明显降低；与DMSO对照组相比，其差异具有统计学意义（P＜0.01）。结论白术内酯3对U46619诱导的人血小板聚集及分泌均能产生显著抑制作用，并影响其血小板活化过程中MAPK和PI3K-Akt信号通路。提示白术内酯3是一种有效的抗血小板化合物，有望成为新型抗血小板药物。
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十一酸睾酮胶囊体外溶出度的测定
目的： HPLC法测定十一酸睾酮胶囊的体外溶出。方法采用《中国药典》2015年版溶出度测定第二法，以pH6.8的磷酸缓冲液（含0.25%十二烷基硫酸钠）900 ml为溶出介质，转速75 r/min，溶出时间为120 min。使用HPLC法对溶出样品检测，采用phenomenex@C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5μm）；流动相：异丙醇-乙腈-水（45∶45∶10，V/V/V）；流速：1.0 ml/min；检测波长：240 nm；柱温：40℃；进样量：20μl。结果本法平均回收率为100.55%（n=9）；在1~50μg/ml范围内线性关系良好（R2=0.9999，n=3）。结论方法简便、灵敏、准确、专属性强；可用于十一酸睾酮胶囊溶出度的检测。
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Ento-Ⅰ涂膜剂对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用
目的：研究Ento-Ⅰ涂膜剂对大鼠脑缺血再灌注损伤的预防作用，并评价其对小鼠的镇痛效果和抗凝活性。方法采用线栓法建立SD大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型，雄性大鼠56只，随机分为假手术组、空白基质组、生理盐水组、Ento-Ⅰ涂膜剂预防给药组（6.67、3.33、1.67 mg/kg）、奥扎格雷钠注射液组（8.3 mg/kg，ip）共7组，通过神经病学评分、TTC染色计算脑梗死面积评价Ento-Ⅰ涂膜剂的抗脑缺血作用；通过醋酸扭体实验测定Ento-Ⅰ涂膜剂的镇痛作用：将60只昆明种小鼠随机分成空白基质组，阿司匹林灌胃组（80 mg/kg）、阿司匹林涂膜剂组（80 mg/kg）、Ento-Ⅰ涂膜剂给药组（5、10和20 mg/kg），末次给药后1 h腹腔注射0.7%醋酸溶液，观察并记录小鼠扭体反应和扭体次数；并采用毛细玻管法测定小鼠体外凝血时间，以评价Ento-Ⅰ涂膜剂的抗凝活性。结果醋酸扭体实验结果显示，与空白基质组小鼠扭体次数相比，Ento-Ⅰ涂膜剂各剂量组（5、10、20 mg/kg）能显著降低醋酸致小鼠扭体次数并提高扭体抑制率（抑制率分别是21.79%、48.89%、56.15%），且呈剂量效应趋势；毛细玻管法测定小鼠凝血时间，其中Ento-Ⅰ涂膜剂10和5 mg/kg的凝血时间分别为（155.20±54.19）和（155.80±73.84）s，与生理盐水组（92.10±24.61）s比较，能明显延长小鼠体外凝血时间（P＜0.05）；与空白基质组（80.40±48.09）s比较，其差异也有统计学意义（P＜0.01）；线栓法致大鼠脑缺血再灌注损伤实验结果显示，在脑缺血再灌注24 h时，与生理盐水组的大鼠神经病学评分（2.33±0.52）比较，Ento-Ⅰ涂膜剂3.33 mg/kg大鼠的神经病学评分（1.00±0.00）明显改善（P＜0.01）；据TTC染色后脑梗死面积计算结果显示，生理盐水组和空白基质组的脑梗死率分别为（24.89±7.24）%和（27.72±7.89）%，Ento-Ⅰ涂膜剂6.67和3.33 mg/kg的脑梗死率则分别为（14.01±2.65）%和（14.73±4.94）%，与2个模型组比较，Ento-Ⅰ3.33和6.67 mg/kg均能显著降低大鼠脑缺血再灌注损伤后的脑梗死率（P＜0.01）。结论 Ento-Ⅰ涂膜剂有较强的镇痛作用和抗凝活性，并能降低大鼠脑缺血再灌注损伤后神经病学评分、显著降低脑梗死率，可能以此实现其抗脑缺血作用。
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甘草酸单体及补中益气丸复方在大鼠体内药代动力学比较
目的：建立简单、灵敏、准确的HPLC-MS/MS方法测定大鼠血浆中甘草次酸浓度，并用于比较研究甘草酸单体和补中益气丸（BY）复方给药后，甘草酸在大鼠体内药代动力学差异，从而探讨BY中非甘草酸组分对甘草酸药代动力学行为的影响。方法大鼠分别灌胃给药甘草酸单体（61.5 mg/kg）和BY复方（3 g/kg，含等摩尔量甘草酸）。血浆样品经乙酸乙酯液萃取处理后用反相C8色谱柱分离；定量分析采用TSQ Quantum质谱仪的选择反应监测、负离子模式检测。采用Das 2.0软件计算药代动力学参数，Prism 5.0软件进行统计学分析。结果甘草次酸在5～1000 ng/ml范围内线性良好（r＞0.99），方法的特异性、灵敏度、回收率、准确度、精密度和稳定性均符合方法学要求。与大鼠灌胃甘草酸单体组相比，BY复方给药组体循环中甘草次酸的达峰浓度（Cmax）和时间-浓度曲线下面积（AUC）分别降低了56%和76%，而达峰时间（Tmax）、平均驻留时间（MRT）和消除半衰期（T1/2）未见显著性差异。结论本研究建立了HPLC-MS/MS测定大鼠血浆中甘草次酸方法，该法特异、准确、灵敏，适用于甘草酸在大鼠体内的药动学研究。进一步的药代动力学比较研究表明，甘草酸单体在大鼠体内生物利用度显著高于BY复方，提示BY复方中的其他成分可能抑制甘草酸的口服吸收过程。
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抗天花病毒药物特考韦瑞处方前研究
目的：对特考韦瑞进行处方前研究，为设计制剂处方奠定基础。方法对特考韦瑞的外观、晶体、溶解性、渗透性进行考察，采用紫外分光光度法建立了特考韦瑞的体外含量测定方法，并进行了初步增溶实验。结果特考韦瑞为含结晶水的白色粉末，无臭味，具有六棱形晶体结构，难溶于水，渗透性高。含量测定方法在4.14~24.83μg/ml范围内有良好线性关系（r=0.9996）。特考韦瑞可与羟丙基β环糊精形成摩尔比为1∶1的可溶性包合物，温度升高有利于包合反应进行。结论特考韦瑞为低溶解性高渗透性的BCSⅡ类药物，建立的方法准确可靠。羟丙基β环糊精为较理想的增溶剂。
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何首乌醇提物对脂多糖诱导大鼠肝TLR4/TRIF/IRF-3信号通路的影响
目的：研究大鼠经革兰阴性菌外膜成分脂多糖（LPS）诱导后，何首乌醇提物（PMT）对大鼠的肝毒性，并探讨其肝损伤机制与固有免疫炎症信号通路Toll样受体4（TLR4）-干扰素调节因子3（IRF-3）的关系。方法雄性SD大鼠随机分为正常对照组、对乙酰氨基酚（APAP，625 mg/kg）组、PMT 6 g/kg（PMT-L）和12 g/kg（PMT-H）组、脂多糖（LPS，4 g/L）组、（LPS+APAP）和（LPS+PMT-L/-H）组。后4组经尾静脉注射LPS 4 mg/kg，2 h后各实验组分别灌胃给予相应药物每日1次，连续7 d。观察每日大鼠体质量变化，分别在给药结束后2 h、14 h、5 d和8 d经HE染色检测大鼠组织形态变化，采用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）法及Western印迹法检测肝细胞中TLR4信号通路干扰素TIR结构域衔接蛋白（TRIF）、IRF-3的表达情况。结果大鼠尾静脉注射LPS诱导后2 h，肝实质出现微小肉芽肿，其后，LPS组大鼠肝损伤逐渐恢复。诱导第8天时，LPS组大鼠肝组织结构清晰完整，LPS+APAP组和LPS+PMT各剂量组肝细胞灶状坏死，伴炎细胞浸润。RT-qPCR检测法和Western印迹法检测结果显示，单独灌胃何首乌醇提物的大鼠肝细胞中TLR4、TRIF和IRF-3的mRNA和蛋白表达水平与正常组相比无显著差异，而经LPS诱导的大鼠肝细胞TLR4、TRIF和IRF-3 mRNA和蛋白表达水平显著高于正常对照组，与LPS组相比有显著性差异（P＜0.05），但PMT各剂量组间相比无显著差异。结论何首乌醇提物经LPS诱导能引起肝损伤，其引起的肝毒性与正性调控TLR4/IRF-3信号通路的表达有关，其肝损伤程度与给药剂量无关，提示TLR4/IRF-3信号通路的激活是LPS诱导何首乌醇提物肝损伤的作用机制之一。
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舒马曲坦鼻吸粉获FDA批准用于治疗偏头痛
Avanir公司的舒马曲坦鼻吸粉剂（sumatriptan nasal powder，Onzetra xsail）于2016年1月获FDA批准用于治疗急性和无先兆的成年偏头痛患者。该药是血清素5-HT1B/1D受体激动剂，与人类5-HT1B/1D受体以高亲和力结合，可能通过对颅内血管与三叉神经感觉神经的5-HT1B/1D受体激动效应，导致脑血管收缩和抑制促炎性神经肽的释放以达到治疗偏头痛的效果。Onzetra xsail为鼻腔给药的粉末，配以xsail呼吸动力输送装置。推荐剂量为22 mg，通过鼻甲给药，每鼻孔11 mg。24 h内大剂量不应超过2剂（44 mg），间隔2 h以上使用。
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Ento-Ⅰ涂膜剂的镇痛及其抗凝抗血栓形成作用
目的：研究Ento-Ⅰ涂膜剂对小鼠的镇痛作用和家兔的体外抗凝活性，并观察其对胶原-肾上腺素合剂诱导小鼠体内血栓形成的保护作用。方法采取热板法测定Ento-Ⅰ涂膜剂的镇痛作用；通过胶原-肾上腺素合剂诱导小鼠体内血栓形成模型，观察Ento-Ⅰ涂膜剂对小鼠死亡数、小鼠偏瘫恢复数、小鼠偏瘫开始形成时间、小鼠生存时间及小鼠偏瘫恢复时间的影响；通过家兔预防给药，测定家兔血浆凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT），以研究Ento-Ⅰ涂膜剂的抗凝活性。结果热板镇痛法实验结果显示，与生理盐水组比较，Ento-Ⅰ涂膜剂组能显著延长小鼠给药后30、60和90 min的痛阈值（P＜0.01）；且涂膜剂能有效降低胶原蛋白-肾上腺素诱导小鼠血栓性偏瘫引起的死亡率，提高小鼠偏瘫恢复率（P＜0.05）。与波立维组比较，Ento-Ⅰ涂膜剂2 mg/kg组能明显缩短小鼠偏瘫恢复时间（P＜0.05）。与生理盐水组比较，Ento-Ⅰ涂膜剂4.65 mg/kg组能显著延长家兔血浆TT、PT和APTT（P＜0.05、P＜0.05和P＜0.01）。结论 Ento-Ⅰ涂膜剂具有镇痛、抗凝、抗血栓形成作用，是一种有临床应用前景的治疗血栓性疾病的药物。
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莪术醇的处方前研究
目的：对中药单体化合物莪术醇进行处方前研究，为制剂研究奠定基础。方法建立莪术醇液相分析方法，对莪术醇平衡溶解度、油水分配系数、稳定性进行研究。结果莪术醇在纯水中平衡溶解度在25℃下为1.93 mg/ml，在37℃下为2.6 mg/ml。莪术醇的LogP为2.2～3.0。在高温和光照条件下，莪术醇均不稳定。pH对莪术醇溶液稳定性影响较小。结论建立的分析方法准确可靠。莪术醇微溶于水，亲脂性强，可通过增溶技术或制成纳米制剂来提高其生物利用度。莪术醇应阴凉处保存，避光操作。
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医药信息
新药研究与开发OncoMed公司开始Ⅰb期免疫-肿瘤学结合的抗肿瘤临床试验 OncoMed制药公司宣布开始Ⅰb期免疫-肿瘤学结合的抗肿瘤临床试验，即其开发的单克隆抗体药demcizumab（anti-DLL4）和默克公司开发的抗程序性细胞死亡配体-1（抗-PD1）的单抗药pembrolizumab伍用，双重阻断癌症引起的免疫抑制，可应用于实体肿瘤的治疗。此试验入选晚期或转移实体肿瘤患者，给予剂量递增的demcizumab和pembrolizumab同期组，一旦确立较佳伍用剂量，3个扩展的同期组将分别入选非小细胞肺癌、抗-PD1失效的肿瘤和割除睾丸无效的前列腺癌患者。此试验的主要目的是确定两药伍用的安全性和耐受性。试验同时观测相应的药代动力学参数、药物抗体的产生、生物标记物和免疫反应、有效反应率及存活情况。demcizumab是人源化单克隆抗体，抑制肿瘤干细胞生长，阻断肿瘤中血管形成，从而增强抗肿瘤的免疫反应。
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网络药理学研究中的网络分析技术
网络分析技术是网络药理学研究中的核心技术，通过整合多种学科理论技术对网络药理学研究中相关的分子网络进行多角度多层次的信息挖掘，以准确、客观地查询出能够产生特定药理作用的成分或成分组合、药物或药物组合，以及具有特定生理功能的关键节点、模块等，从而为新药研发、药物作用机制揭示、疾病机制阐释、生物标志物指明等提供有指导价值的信息，尤其对于以阿尔茨海默病为代表的复杂性疾病研究意义更加突出。本文对近年来网络药理学研究中常用的网络分析技术进行了综述。
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疾病综述：寨卡病毒感染
寨卡病毒是黄病毒科黄病毒属成员，于20世纪40年代首先被发现并命名。2015年5月，巴西爆发大规模寨卡病毒疫情。在此次疫情中，人们首次发现寨卡病毒与新生儿小头症及胚胎中枢神经系统发育异常相关，该病毒逐步成为国际医学研究热点。
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 |
