高原肺水肿发病机制及防治研究进展

高原肺水肿是由于快速进入高原（一般海拔≥2500 m）因缺氧而引起的非心源性肺水肿，为高原地区特发病及常见病，严重威胁人类的健康。其发病机制复杂，可能是由于通气/血流比例失调、化学感受器异常变化、水通道蛋白减少、肺微血管变化以及基因等多种因素共同作用导致的，至今仍不完全清楚。治疗高原肺水肿主要应尽快脱离低压缺氧环境，并配合吸氧或服用利尿剂、激素等能降低肺动脉压的药物，严重时要联合用药。本文介绍了高原肺水肿的流行病学特征、各种发病机制的研究以及防治高原肺水肿的手段、方法和药物，以期能对相关医务人员和从事高原活动的人群提供参考。

血脑屏障开放方法研究进展

治疗中枢神经系统疾病药物研发失败的主要原因之一是由于血脑屏障的阻碍作用，使得药物无法递送到中枢神经系统，未能在脑内聚积达到足够的药效剂量和产生相应的治疗作用。因此，中枢靶向药物研发成功的一个关键因素就是需要克服血脑屏障，这使得研究开放血脑屏障的方法成为脑内给药的热点。本文综述了近10余年研究和应用促进药物透过血脑屏障的手段，探索各种药物载体的给药策略，并详细阐述了开放血脑屏障的研究方法，为开发新型中枢靶向药物提供思路和帮助。本文认为从血脑屏障的结构特点入手，研究血脑屏障开放机制，深入了解转运系统、转运载体和细胞信号转导通路，设计更有效开放血脑屏障的策略，才能实现药物安全、高效、可控地透过血脑屏障，在脑内发挥治疗作用。

抗乙型肝炎病毒药物的研究进展

目前治疗乙型肝炎的药物主要是核苷（酸）类似物及干扰素，这些药物普遍存在易耐药、治疗成本高、不良反应严重等缺点。为克服以上问题，一大批新药正在加紧研制中，它们主要包括核苷（酸）类似物的前药（如贝西福韦、CMX157和替诺福韦艾拉酚胺）、长效干扰素（如P1101）和一些基于新机制的抗病毒药物（如GS-9620、ARC520和REP-9AC）。其中，引人关注的是GS-9620和REP-9AC，它们可通过强化人体自身免疫功能来对抗乙肝病毒，这类免疫疗法是近年来的抗病毒研究的新热点。本文对已进入临床试验阶段的一些新型抗乙肝病毒药物的研究近况进行综述。

展示技术在细胞膜穿透肽筛选、鉴定中的应用

以展示技术筛选不同功能的细胞膜穿透肽（CPP）是近年的研究热点。目前使用广泛的展示技术是噬菌体展示和mRNA展示技术。本文将对噬菌体展示和mRNA展示技术的原理、方法和应用研究作一综述，并对近年来展示技术在筛选、鉴定CPP所取得的进展进行回顾和总结。

Keap1-Nrf2/ARE信号通路的抗氧化应激作用及其调控机制

Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Keap1）-核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路是细胞氧化应激反应中的关键通路，其调控的下游Ⅱ相代谢酶和抗氧化蛋白/酶在细胞防御保护中发挥重要作用，也是近几年抗氧化研究领域的热点。本文从基本结构（包括Nrf2、Keap1及ARE三者的结构）、抗氧化应激作用（包括Keap1-Nrf2/ARE信号通路的基本功能及其信号通路调控的下游靶蛋白）、调控机制（包括Nrf2与Keap1的解偶联、Nrf2的降解减弱机制、门闩和枢纽学说及其他机制）等3方面就Keap1-Nrf2/ARE信号通路的抗氧化应激作用及其调控机制进行综述。

快速测定人血浆中洛匹那韦/利托那韦浓度的LC-MS/MS方法建立

目的：建立LC-MS/MS方法快速测定人血浆中洛匹那韦（lopinavir，LPV）/利托那韦（ritonavir，RTV）（克力芝）的含量。方法血浆样品采用蛋白沉淀法处理后，以甲醇-水（0.1%甲酸）为流动相进行梯度洗脱，流速为0.2 ml/min，色谱柱采用Thermo Hypersil GOLD柱（2.1 mm×100 mm，5 mm），柱温为25℃，采用ESI源以选择反应监测（SRM）方式进行正离子检测，用于定量分析的离子对为LPV（m/z 629.3→155.0）、RTV（m/z 721.3→268.0），内标MS275（m/z 377.1→359.2）。结果两药在人血浆中浓度在20～1000 ng/ml时，线性关系良好（r＞0.994）。日内、日间精密度，低浓度＜20%，中高浓度＜15%，回收率为86.5%~96.3%。结论该检测方法简单、快速、灵敏、准确，适用于两药的临床血药浓度监测及其药物代谢动力学研究。

解毒化瘀中药组方对免疫低下模型小鼠免疫功能的影响

目的：探讨解毒化瘀中药组方对免疫低下模型小鼠免疫功能的影响。方法采用地塞米松诱导小鼠免疫力低下模型，与正常对照组（无菌水）、阳性对照组（左旋咪唑）相比较，体内外检测不同剂量中药组方（体内剂量分别为2.4、4.8和7.2 g/kg，体外剂量分别为25、50和100 mg/L）对T、B淋巴细胞，NK细胞增殖程度及细胞活力的影响。淋巴细胞、NK细胞增殖率采用MTT法测定，NK细胞的杀伤活性以杀伤百分率表示。结果在体内，与正常对照组相比，无ConA诱导下，不同剂量中药组均可明显促进T淋巴细胞增殖（P＜0.01）；ConA诱导下，7.2 g/kg组使T淋巴细胞明显增殖（P＜0.01）；各剂量中药组方对LPS诱导的B淋巴细胞有增殖作用，2.4和4.8 g/kg中药组对NK细胞杀伤率有提高。在体外，在有或无ConA诱导下，50和100 mg/L中药组使T淋巴细胞增殖，100 mg/L组可促进B淋巴细胞增殖（P＜0.01）；各剂量组对NK细胞增殖及杀伤率无明显影响。结论该中药组方可通过对T、B淋巴细胞的增殖及提高NK细胞的杀伤力来提高免疫力低下小鼠的免疫功能。

《国际药学研究杂志》“儿科药物研究专题报道”征稿函

近年来，在各位专家的大力支持下，《国际药学研究杂志》学术质量和水平稳步提升。我刊于2012～2015年陆续刊出了“抗病毒药物研究”、“抗肿瘤药物研究”和“代谢性疾病药物研究”等系列专题报道，受到广大读者的热切关注和欢迎，期刊的国内外影响逐年扩大。

新药研究与开发

镇痛药勒派斯单抗开始Ⅰ期临床试验 Lpath有限公司宣布FDA已完成对其单抗药勒派斯单抗（lpathomab）研究性新药申请的评阅工作。FDA已通知公司可开始Ⅰ期临床试验。基于该药研究性新药申请的批准，公司在2个月内将开始Ⅰ期临床试验。该药靶向溶血磷脂酸（一种对神经损伤和神经病痛有重要作用的生物活性酯），临床前研究显示其对多种疼痛模型有效，提示可用于治疗慢性疼痛，包括糖尿病外周神经痛、疱疹后神经痛、化疗神经痛和腰骶神经根痛等。

《国际药学研究杂志》稿约

研发特效药械组合产品提高急性化学损伤救治水平

为有效应对日益增多的急性化学损伤事件，化学应急医学卫勤职能正由单纯应对经典化学战剂向突发化学事故和化学恐怖袭击的应急医学处置拓展。反映在重要的防化特需药品研发上，应大力推进作用机制新、疗效好、安全性高的解毒/抗毒药物，如疑似氰化物中毒即可服用的抗氰新药羟钴胺，以及更加便捷自如的现场递药技术如针头能自动回撤隐藏、注药时限可智能提示的自动注射针等新型药械产品的研发，从而提高突发化学事件的现场处理与应急救援能力。

黄体生成素在阿尔茨海默病发病机制中的作用

黄体生成素（LH）位于下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的中游，其主要功能是刺激性腺分泌性激素。LH的分泌水平会随着机体的老化而逐步升高，而阿尔茨海默病（AD）患者体内的LH水平会异常升高。异常升高的LH在AD发病过程中处于相对关键的地位，并能加重认知功能的增龄性下降。为了更为全面深入的理解LH与AD的关系，本文主要对LH与AD的流行病学研究、认知损伤、病理特征以及LH受体之间的相关研究进行综述。

全基因组关联分析散发性阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病（AD）的发生和发展涉及到复杂的环境因素-遗传因素的相互作用，目前尚无有效的治疗药物。利用全基因组关联分析对AD的风险基因进行遗传学研究可以为揭示这一复杂疾病的致病机制和为指导药物开发提供重要的信息。本文从AD的遗传学研究现状、风险基因及其AD的生物学关联性、遗传学研究对治疗阿尔茨海默病的提示等方面进行综述。

蛋白磷酸酶2A活性调节机制及其在阿尔茨海默病中的作用

蛋白磷酸酶2A（PP2A）是脑内主要的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酯酶，参与细胞内多种生理和病理过程，尤其在阿尔茨海默病（AD）中，PP2A与AD的主要病理特征密切相关。PP2A活性的下调会增加tau蛋白的过度磷酸化、促进淀粉样前体蛋白的形成、增加神经元的缺失。以PP2A为靶点的药物研发，可能为AD治疗带来新的希望。本文对PP2A结构、活性调节及其在AD发病中作用的研究进展进行了综述。

大脑胰岛素信号通路与葡萄糖代谢在阿尔茨海默病中的作用与关系

阿尔茨海默病（Alzheimer′s diseases，AD）是一种缓慢发展的神经退行性疾病，尽管对AD的研究已达百余年，但其确切的发病机制尚不清楚，也缺乏有效的治疗药物。近几十年研究发现，AD患者伴随着大脑胰岛素信号通路障碍以及大脑葡萄糖代谢紊乱。因此，有研究者认为胰岛素信号通路及大脑葡萄糖代谢稳态在AD中起着重要作用，甚至有提出AD是“3型糖尿病”的假说。本文将着重讨论大脑内胰岛素信号通路、葡萄糖代谢过程以及二者与AD的关系，以及基于胰岛素通路的AD防治药物的研究进展。

重大化学灾害事件医学应急救援预案的准备

在各类灾害事件处置和救援过程中，应急救援预案是一切行动的核心，是各种具体行动有序、高效展开，以及减少事故影响和损失为有效的保证。本文拟以“天津港8·12特大爆炸事故”为背景，分析重大化学灾害事件医学应急救援预案准备过程中应关注的重要因素，并对预案内容提出具体建议。

脑靶向鼻黏膜给药系统用于神经退行性疾病治疗

随着老龄化社会的到来，神经退行性疾病的发病率逐年增加，严重影响患者生活质量。神经退行性疾病发生于中枢神经系统，其治疗药物的给药方式成为一个关键的科学问题。如果通过口服或注射途径给药，部分药物能经过血脑屏障进入脑组织，但大量药物在其他组织分布，可能带来胃肠道反应、心律失常等副作用；且老年患者服药顺应性差，不能坚持多次多剂量服用。鼻黏膜给药可绕开血脑屏障，通过鼻-脑通道直接将药物递送到脑组织，靶向性强，药物利用率高，患者顺应性好。本综述简要介绍了神经退行性疾病的主要类型及治疗现状，脑靶向递药的主要屏障、鼻-脑通道及影响经鼻吸收的主要因素，并总结了脑靶向鼻黏膜给药的主要剂型、新进展及存在问题。

β分泌酶1抑制剂：从多肽模拟物到小分子

阿尔茨海默病（AD）是一种慢性神经退行性疾病，脑内β淀粉样蛋白（Aβ）的异常聚集和沉积被认为是导致AD发生的主要原因。β分泌酶1（BACE1）是水解淀粉样前体蛋白（β-APP）生成Aβ的限速酶，成为干预AD进程的理想靶点。自从BACE1被克隆和鉴定后，人们设计和开发了多种结构类型的BACE1抑制剂。本文以基于结构发现的BACE1抑制剂的核心骨架为主线，对BACE1抑制剂的研究情况进行综述。

富亮氨酸重复激酶2抑制剂作为新型帕金森病治疗剂的研究进展

帕金森病（PD）是以多巴胺能神经系统退行性病变为特征的多因素疾病。对其进行分型研究，发展针对PD发病机制的治疗药物是提高PD治疗效果的必由之路。富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）基因突变是部分家族遗传性PD和散发性PD的直接原因。LRRK2基因突变会导致LRRK2活性增加，进而导致神经退行性病变。因此，发展LRRK2抑制剂调控LRRK2活性有望成为新的PD治疗方法。LRRK2既是激酶，也是小GTP酶，存在2个药物作用位点，因此，目前LRRK2抑制剂有2类，一类是LRRK2激酶位点抑制剂，另一类是LRRK2 GTP结合位点抑制剂。本文综述了LRRK2及其抑制剂的研究进展。

靶向线粒体抗神经退行性疾病新型药物研究进展

线粒体是广泛存在于神经元细胞中的细胞器，它既能通过氧化磷酸化作用为各种生命活动提供能量，也参与了如钙稳态和细胞凋亡等多种病理生理性活动的调节。大量研究证明线粒体功能障碍在帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的早期发生过程中发挥重要作用。探索线粒体在该类疾病发生过程中的变化，对认识神经退行性疾病的发病机制，开发新型神经保护药物具有重要意义。事实上，一些线粒体靶向性药物已用于神经退行性疾病的临床治疗或正处于不同研究阶段。本文通过对有关线粒体在神经退行性疾病中相关证据的讨论，综述线粒体靶向性神经保护剂的研究进展，论证其作为神经退行性疾病治疗药物的可行性。

星形胶质细胞在糖尿病脑病中的变化及作用

糖尿病可引起中枢神经系统病变，功能上表现为学习和记忆能力的减退，病理学证实脑内结构和功能改变，即糖尿病脑病。星形胶质细胞是中枢神经系统的重要组成部分，数量庞大且功能广泛。现已发现，在糖尿病的早期，脑内星形胶质细胞就已发生改变，表现为细胞体积和数量的变化，随后相继发生糖原、能量供应、递质转运体和酶活性、以及炎症介质和神经营养因子释放的改变，对糖尿病脑病的发生可能有重要作用。

高特异性分子探针在阿尔茨海默病早期诊断及药物疗效评价中的研究进展

阿尔茨海默病（AD）是常见的老年期痴呆，严重危害老年人健康。在AD早期做出准确可靠的诊断，在药物治疗过程中进行准确客观的疗效评估，成为AD治疗的关键问题。老年斑（SP）和神经原纤维缠结（NFT）是AD的特征性病理改变，以SP的核心成分Aβ和NFT的核心成分tau蛋白为靶点的特异性分子探针，在AD早期诊断、病变程度分级以及药物疗效评估等方面具有较大优势。因此基于PET分子影像技术的高特异性分子示踪剂成为目前的研究热点。本文综述了以Aβ和tau蛋白为靶点的特异性分子探针的新研究进展及其临床应用。

肠道菌群与阿尔茨海默病

肠道菌群（gut microbiota，GM）是指共生于人体消化道中的大量微生物，GM紊乱和多种疾病有关。近的研究发现，阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）患者和AD模型小鼠的GM是紊乱的，GM可通过多种途径参与AD的发生和发展。某些细菌产生的神经递质或神经毒性物质可通过循环系统进入大脑，影响神经功能。其中的毒性物质包括氨气、蓝细菌产生的β-N-甲氨基-L-丙氨酸、蛤蚌毒素、α类毒素和淀粉样蛋白等。GM异常引起的海马和大脑皮质脑源性神经营养因子（BDNF）的降低和进行性认知功能丧失有关。GM失调产生的内毒素可诱发炎症反应，而炎症反应是肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病重要的风险因子。AD和2型糖尿病也具有相关性和相似性。益生菌、益生元和中药可调节GM，有实验表明它们可缓解AD患者或模型小鼠的症状。然而，它们对AD的防治效果如何，以及通过GM发挥防治AD作用的机制细节尚待更多的研究。

Rho/ROCK2通路在阿尔茨海默病病理进程中的重要作用

Rho/Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（ROCK）通路是生物体中广泛存在的经典信号通路，参与多种生理调节过程。ROCK有2种亚型，即ROCK1和ROCK2。在阿尔茨海默病（AD）患者脑中，Rho/ROCK2表现为活性上调，并伴有Aβ42水平升高，以及神经细胞突起的形态与功能异常，推测AD的发生、发展与Rho或ROCK2的高表达或过度激活有关。目前Rho/ROCK2通路被认为是预防和治疗AD的一个有效的靶通路，而Rho或ROCK2，也成为药物研发的重要靶点。研究发现，降低Rho或ROCK2的表达，或者抑制Rho或ROCK2的活性均可减少Aβ42诱导的神经毒性，保护神经元，减缓AD的发展。因此，Rho/ROCK2的特异性抑制对中枢神经损伤修复及AD的治疗有重要的意义。为此，本文针对Rho/ROCK2通路在阿尔茨海默病发展中的作用做一综述。

阿尔茨海默病基因组学研究

阿尔茨海默病（AD）是大的一类神经退行性疾病。因为目前仍无有效干预手段，其药物开发迫在眉睫，而AD的基因组学研究则是其药物研发的重要原动力之一。AD的基因组学研究包括诸多方面，如大规模遗传风险研究、脑转录组研究、表观遗传研究等，近年来均取得了一些显著进展，带动了AD的药物发现。同时，因为早期发现和早期干预是现阶段的重要任务，早期标志物研究也是前沿热点，其中包括外周血转录组研究等。本文将对这些方面的研究进行简短回顾。因为AD的发病机制可能存在较大的异质性，AD的基因组学将来也会成为AD个体化精准医疗的重要保障。

抗帕金森病药物及其作用靶点研究进展

帕金森病（PD）是一种以黑质纹状体通路神经退行性病变为主要特征的神经系统变性疾病，其临床特征主要表现为静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势平衡障碍，是严重影响人类健康的第二大神经退行性疾病。目前，临床上对PD均采用对症治疗，尚无有效的治疗手段能够恢复变性神经元。在PD的治疗中以药物治疗为主，这些药物主要基于PD发病机制中关键的作用靶点或信号通路而研发，可缓解PD症状。对于防治PD药物的研发一直是医药领域的重要课题。本文对PD相关治疗药物的现状及抗PD药物靶点研究进展做一简要综述。

从“天津港8·12特大爆炸事故”分析中国化学应急监控的不足与发展需求

“天津港8·12特大爆炸事故”令我们警醒，而如何吸取经验教训，形成有效的防控策略，更值得深思。本文基于既往突发化学事件经验总结，从监测预警、灾害评估、现场侦检、远程遥测等几个方面，就相关机制、硬件建设等方面进行了阐述。在介绍国外监测、侦检装备的新发展方向的同时，指出中国防化监控建设存在着严重的“瓶颈”，旨在引起业界同行的更多关注，以期有效地提升国家化学应急监测预警及应急处置能力。

磷酸二酯酶4作为改善认知药物作用靶点的研究进展

阿尔茨海默病（AD）是导致认知功能障碍常见的疾病之一，“β淀粉样蛋白（Aβ）假说”及“tau蛋白聚集假说”是AD发病机制中比较有代表性的学说。但目前针对减少Aβ沉积的疗法在临床试验中宣告失败；而tau蛋白上游有多个蛋白激酶可调控其磷酸化，抑制单个激酶往往不能有效抑制tau的聚集，同时抑制多个激酶又会产生比较严重的不良反应。目前，以Aβ及tau蛋白为靶点的药物研发均遇到很大的阻力。鉴于此，研究人员正在寻找新的改善认知障碍的药物作用靶点。磷酸二酯酶4（PDE4）是体内负责水解cAMP的酶类，其中PDE4A、B及D在中枢神经系统高度表达。抑制PDE4可引起cAMP/PKA/CREB/BDNF信号通路的活化，从而有利于加强和巩固学习记忆。本文将对PDE4在学习记忆的作用、作用的信号通路及以PDE4为靶点研发改善认知障碍药物的进展做一综述。

卷首语

新岁开泰，万象更新。在喜迎新春佳节之际，《国际药学研究杂志》编辑部谨向长期关注和支持我刊的编委、专家、读者、作者和各界朋友们致以诚挚的问候和衷心的祝福！