毒理学杂志
Journal of Toxicology 독리학잡지
- 主管单位： 卫生毒理学杂志
- 主办单位： 北京市卫生局
- 影响因子： 0.50
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 11-5263/R
- 国内刊号： 赵超英
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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虱螨脲原药大鼠亚慢性经口毒性试验
目的 研究虱螨脲原药主要亚慢性经口毒性作用,取得虱螨脲原药亚慢性经口的大无作用剂量和小有作用剂量参数,初步确定毒作用的靶器官.方法 采用经口喂饲法染毒,设3个染毒剂量组和1个空白对照组,雌、雄各半,分别用含500、2 000和8 000 mg/kg虱螨脲原药的加药饲料对大鼠连续经口喂饲染毒90 d,观察动物的一般表现、体重、进食量,试验结束时进行血常规、尿常规、血生化指标、脏器重量、脏器系数以及病理组织学检查.结果 血常规检查结果显示,中、高剂量组雌鼠白细胞计数(WBC)降低(P＜0.05和0.01),雄鼠白细胞计数(WBC)、淋巴细胞比例(LYM)降低(P＜0.01)、中性粒细胞比例(MON)增高(P＜0.01),高剂量组雄鼠单核细胞(GRA)比例明显增高(P＜0.05);血液生化检查结果显示,高剂量组雌鼠尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)升高(P＜0.01),中、高剂量组雄鼠总胆固醇(CHO)、尿素氮(BUN)增高(P＜0.01);脏器系数检查结果显示,中、高剂量组雌鼠肝体比值增高(P＜0.05和0.01),雄鼠肝体比值增高(P＜0.01),睾丸及睾丸体重比值降低(P＜0.05);病理组织学检查结果显示,中、高剂量组雄鼠睾丸曲精小管生精上皮变性、坏死或消失、睾丸萎缩、间质增生,睾丸病变发生率增高(P＜0.05);高剂量组雄鼠肝脏脂肪变性发生率增加(P＜0.01);各剂量组尿常规检查结果显示与对照组比较,差异无统计学意义(P＞0.05).低剂量组雌、雄鼠各项指标与其对照组相比,均未见明显差异或有临床意义的改变.结论 虱螨脲原药对大鼠的血液、肝、肾、生殖器官、神经系统具有毒性作用.其对SD大鼠亚慢性(90 d)经口毒性的大无作用剂量雌、雄分别为为41.4和37.9 mg/kg、小有作用剂量雌、雄分别为为152.0和147.8 mg/kg.
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汉阳PM2.5对人胚胎干细胞来源的成纤维细胞的遗传毒性研究
目的 研究汉阳地区PM2.5对人胚胎干细胞来源的成纤维细胞(EBf-H9细胞)的遗传毒性,验证EBf-H9细胞作为遗传毒性评价模型的可行性,拟为遗传毒性评价提供一个新的可选细胞模型.方法 不同浓度PM2.5作用于EBf-H9细胞24 h,应用CCK-8试剂盒及LDH试剂盒检测EBf-H9细胞的细胞毒性和LDH漏出率;采用单细胞凝胶电泳试验及微核试验评价PM2.5对EBf-H9细胞DNA和染色体损伤程度.结果 细胞毒性试验结果显示,随着PM2.5剂量的增加,细胞存活率逐渐降低,而LDH漏出率呈先增加后降低的趋势,且存在剂量-效应关系;单细胞凝胶电泳试验与双核细胞微核试验结果显示,随着PM2.5剂量的增加,彗星拖尾率与双核细胞微核率逐渐上升,且存在明显的剂量-效应关系.结论 在本试验条件下,汉阳PM2.5引起EBf-H9细胞出现DNA和染色体损伤,初步证实EBf-H9细胞可作为一种新的遗传毒性评价候选细胞模型.
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重度骨髓型急性放射病小鼠模型的建立
目的 探讨重度骨髓型急性放射病小鼠动物模型的建立方法,为重度骨髓型急性放射病实验研究提供依据.方法 通过6Gy 60 Coγ射线单次全身照射小鼠,观察照射后小鼠表现、外周血白细胞计数、骨髓病理组织学、骨髓有核细胞数及骨髓微核率变化趋势来鉴定重度骨髓型急性放射病小鼠动物模型的建立情况.结果 小鼠照后7d内活动量有所减少,未发生死亡;体重照后第3天降到低值,之后逐步上升;照后第3天白细胞降至低值,为基础水平的14.3％,照后第28天恢复到照前的98％;骨髓病理组织片显示照后第3天骨髓组织被脂肪填充,照后第28天仍以脂肪填充为主;骨髓有核细胞数照后迅速降低,照后第3天达低值,照后第28天仍未恢复;小鼠骨髓微核率在照后迅速攀升,照后14 d后与0Gy照射组无统计学差异.结论 6Gy60Coγ射线单次全身照射小鼠可建立重度骨髓型急性放射病小鼠动物模型.
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柔红霉素恒河猴急性毒性试验
目的 测定受试品LD50,为重复给药毒性试验方案的设计及临床合理用药提供参考.方法 使用上下法(Up-and-down method,UPD),单次静脉注射(iv)给予恒河猴0.9％生理盐水(溶媒对照)及柔红霉素6.0、7.9、10.4、13.7、18.1和23.9 mg/kg剂量组,间隔48 h给予1只,观察动物死亡情况.结果 柔红霉素LD50=11.94 mg/kg,95％置信区间为10.4 ～ 13.7 mg/kg.结论 柔红霉素具有较为明显的延迟毒性,可致恒河猴白细胞明显减少,并对肝、肾及胃肠道具有一定毒性作用.
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蒙药"孟根乌苏-18"染毒对银屑病小鼠细胞因子的影响
目的 探讨含汞制剂蒙药"孟根乌苏-18"对银屑病小鼠白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素8(IL-8)的影响.方法 清洁级昆明种小鼠50只随机分为对照组、模型组、蒙药0.01、0.02和0.04 g/kg· bw组,每组10只.模型组和蒙药各剂量组小鼠背部去毛处皮肤均匀涂抹10％十二烷基硫酸钠(sodium dodecyl sulfate,SDS)2ml,1次/d,共7d制备模型;对照组小鼠给予蒸馏水同样涂抹7d.蒙药组采用灌胃方式染毒0.01、0.02和0.04 g/kg.bw"孟根乌苏-18",对照组及模型组均每日给予等剂量的生理盐水,1次/d,连续染毒1个月,处死取血液和皮肤组织.采用苏木素-伊红(HE)染色观察小鼠皮肤组织的病理改变;采用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)法测定血液中汞的含量;采用ELISA法和免疫组织化学方法检测小鼠皮肤组织中IL-2、IL-6和IL-8的蛋白含量及蛋白的阳性表达强度.结果 HE染色观察病理结果显示,与对照组比较,模型组小鼠皮肤表皮明显增厚,蒙药各剂量组小鼠皮肤表皮略增厚.血液中汞的含量蒙药各剂量组与对照组和模型组比较,均略增高差异无统计学意义(P＞0.05).与对照组比较,模型组小鼠皮肤组织中IL-2、IL-6和IL-8蛋白含量及蛋白的阳性表达强度均显著升高有统计学意义(P＜0.01);与模型组比较,蒙药组小鼠皮肤组织中IL-2、IL-6和IL-8蛋白含量及蛋白的阳性表达强度均明显降低有统计学意义(P＜0.01).结论 蒙药"孟根乌苏-18"能通过下调IL-2、IL-6和IL-8的表达水平,明显改善银屑病小鼠的临床症状;服药1个月,血液中汞的含量略增高,说明长期服用存在风险,从而对指导其临床用药具有重要意义.
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烟草烟雾凝集物对BEAS-2B细胞caspase-1及相关炎性细胞因子表达的影响
目的 观察烟草烟雾凝集物CSC(cigarette smoke condensate,CSC)刺激永生化人支气管上皮细胞(Immortalized human bronchial epithelial cells,BEAS-2B),其caspase-1及相关炎性细胞因子的改变.方法 分别以终浓度为0 mg/ml(空白对照与DMSO溶剂对照)、0.015 mg/ml(1/4 IC50)、0.03mg/ml(1/2 IC50)及0.06 mg/ml(IC50)的CSC溶液作用于BEAS-2B细胞8、16和24 h,检测caspase-1活性,并用ELISA方法检测细胞内caspase-1活性及含量和细胞培养上清液中IL-1β和IL-18的水平.结果 随CSC刺激浓度增加,BEAS-2B细胞抑制率增大,CSC对BEAS-2B细胞的半数抑制浓度约为0.06 mg/ml.不同浓度CSC处理细胞8和16 h后,1/4IC50、1/2IC50与IC50组caspase-1活性和含量以及IL-1β、IL-18水平均高于对照组(P＜0.05),且随染毒浓度增高而增高(P＜0.05);不同浓度CSC处理细胞24h后,各染毒组细胞caspase-1活性和含量以及IL-1β、IL-18水平均高于对照组(P＜0.05),但1/2IC50组与IC50组caspase-1活性及含量差异无统计学意义(P＞0.05).结论 CSC处理BEAS-2B细胞可引起caspase-1活化,且IL-1β、IL-18表达水平增高,提示可能存在caspase-1依赖的细胞焦亡(pyroptosis).
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纳米二氧化钛长期暴露对BALB/C裸鼠皮肤的损伤
目的 通过在体实验,研究纳米TiO2的在体透皮行为.方法 将16只BALB/c裸鼠随机分成2个饲养组:分别为纳米TiO2组和空白对照组,每组动物8只,雌雄各半.用Carbopol 940制成浓度为5％的纳米TiO2凝胶涂抹裸鼠颈背部皮肤,正常对照组涂抹空白基质,60 d后眼眶采取血样并断颈处死全部裸鼠,立即取下背部暴露处全层皮肤(不含皮下脂肪).并对上述标本进行组织病理学检查、TEM观察、原子吸收光谱(Ti含量)测定,及其他常规毒理学检查.结果 Bulb/c裸鼠整体透皮60 d后,不同粒径纳米TiO2均不同程度的穿透裸鼠皮肤,进入皮下各组织和脏器中,并引起相应的组织病理学改变,主要表现为组织炎性细胞浸润及灶性坏死,裸鼠暴露皮肤出现褶皱加深、松弛、无光泽等老化现象,光学显微镜下皮肤组织呈现表皮角化过度、表皮变薄及深层细胞萎缩等病理学改变,皮肤组织匀浆样品中羟脯氨酸(HYP)含量、超氧化物歧化酶(SOD)水平显著降低,丙二醛(MDA)含量明显上升.结论 纳米TiO2长期暴露可导致皮肤老化及氧化损伤.
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基于秀丽隐杆线虫的4种纳米材料的毒性研究
目的 本研究对线虫暴露予金纳米团簇和纳米碳点及其偶联抗体产物(共4种医用纳米探针)后的感知行为和表型指标进行初步研究,以期探索应用线虫评价纳米材料安全性的新模式.方法 将模式生物线虫用于金纳米团簇和纳米碳点的毒性研究,分别观察纳米材料对线虫的感知行为(趋避指数、趋向指数)、线虫表型指征(体型、灰度值、卷曲度、活动能力4个方面共16个指标)是否有改变,以判断其毒性作用大小.结果 金纳米团簇(≤3.00 mg/ml)、偶联抗体金纳米团簇(≤3.00 mg/ml)、碳点(≤1.51 mg/ml)及偶联抗体碳点(≤3.50 mg/ml)趋避实验为阴性;在趋向试验中,3.00、1.40和0.30 mg/ml金纳米团簇、0.33 mg/ml碳点的趋向指数为阳性.16个非致死性指标总阳性率分别为偶联抗体碳点(81％)＞偶联抗体金纳米团簇(69％)＞金纳米团簇(56％)＞碳点(50％).结论 本研究初步探讨了4种纳米材料对线虫感知行为的影响,且将线虫的表型指征首次应用于纳米材料毒性研究中,为探索纳米材料的毒性提供了新颖的、有一定参考价值的快速筛选的指标.
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邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯对GC-2spd细胞Bcl-2,Bax mRNA表达的影响
目的 探讨邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯(di-2-ethylhexyl phthalate,DEHP)对GC-2spd细胞Bcl-2、BaxmRNA表达的影响.方法 体外培养GC-2spd细胞,用不同浓度的DEHP(0、50、100和200 μmol/L)染毒24h.采用MTT实验检测细胞存活率,AnnexinV-FITC/PI双染色法结合流式细胞仪检测细胞凋亡率,荧光定量PCR法检测Bcl-2和Bax的mRNA表达.结果 在DEHP染毒细胞24h后,随着DEHP浓度(0、50、100和200 μmol/L)的增加,细胞存活率逐渐下降,细胞凋亡率逐渐上升,Bcl-2 mRNA表达水平下降,Bax mRNA表达水平上升.结论 DEHP可能通过线粒体通路诱导GC-2spd细胞凋亡,进而影响雄性生殖功能.
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基于L5178Y细胞的土荆芥挥发油遗传毒性评价
目的 利用基于L5178Y细胞的涵盖多个遗传学终点的组合试验对土荆芥挥发油的遗传毒性进行评价,为其安全性评价提供理论依据.方法 土荆芥挥发油浓度设置为体积分数(v/v)0.001％、0.002％、0.004％和0.008％,对L5178Y细胞进行染毒处理,1％二甲基亚砜(DMSO)为溶剂对照,分别采用小鼠淋巴瘤胸腺嘧啶激酶基因突变试验(MLA)检测TK基因位点突变频率,微核试验(MN)评价细胞染色体损伤,彗星试验检测DNA损伤.结果 随土荆芥挥发油剂量的增加,各剂量组L5178Y细胞相对存活率(RS％)下降;MLA试验中TK基因突变频率(TMF)随土荆芥挥发油浓度增加则呈上升趋势(F=2596.8,P=0.00).TK基因突变频率在土荆芥挥发油各浓度间以及溶剂对照组间的多重比较差异均有统计学意义(P＜0.05);微核试验中,各剂量组微核率高于阴性对照组(P＜ 0.05);彗星试验中,除了0.001％组之外,各试验组的彗星尾DNA含量(％)、尾长度和尾矩均高于阴性对照组(P＜0.05).结论 土荆芥挥发油可诱导L5178Y细胞基因突变、染色体断裂和DNA损伤,有一定的致突变性.
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塞隆骨替代豹骨后再造丸毒理学研究
目的 研究塞隆骨替代豹骨后再造丸急性毒性及长期毒性.方法 应用大耐受量(MTD)测定法,对塞隆骨替代豹骨后再造丸进行小鼠急性毒性实验;大鼠长期毒性实验采用连续26周灌胃给药,分别于13周和26周每组处死10只和20只动物,其余动物停药进行恢复期观察4周,观察大鼠饮食、活动、体重、进食量、外观体征等情况,并进行血液、生化、病理学等检查.结果 急性毒性实验未见动物死亡,MTD为20 g/kg,相当于人临床剂量(0.128 g/kg)的156倍;长期毒性实验动物未出现严重中毒表现,各脏器无病理性变化.结论 长期大剂量服用塞隆骨替代豹骨后再造丸未见明显毒性.
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蛹虫草对急性一氧化碳中毒大鼠的脑保护作用及机制研究
目的 研究蛹虫革对急性一氧化碳(CO)中毒大鼠的脑保护作用及其机制.方法 24只成年雄性SD大鼠随机分为对照组(C组)、CO模型组(CO组)和蛹虫草干预组(Cordyceps组),每组8只.采用吸入法制作急性CO中毒模型,造模后14 d为时相点,应用Morris水迷宫试验检测大鼠平均潜伏期;根据Brailowsky描述的神经学评分方法对神经功能缺损进行症状评估;对海马组织行HE及突触素免疫组化染色;采用Western Blot方法检测各组大鼠海马组织NF-κB p65蛋白的表达.结果 水迷宫测试提示蛹虫草干预组平均潜伏期短于CO模型组(P＜0.05).蛹虫草干预组神经功能缺失症状明显减轻(P＜0.05);HE染色表明蛹虫草对CO中毒后海马有明显的保护作用;与CO模型组相比,蛹虫草能促进突触素的生成、降低海马组织NF-κB p65蛋白含量.结论 蛹虫草对大鼠急性CO中毒脑损伤有保护作用,其机制可能是通过上调突触素的表达、降低NF-κB p65蛋白水平而发挥作用.
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大黄靶器官及其特殊毒性研究进展
2010年版《中国药典》规定,大黄为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.、唐古特大黄Rheum tanguticum’Maxim.ex Balf.或药用大黄Rheum officinale Baill.的干燥根及根茎[1].作为传统泻下类中药的代表,大黄应用范围广泛,其抗菌消炎、抗肿瘤、抗高脂血症、降压、强心、健胃、利胆、保肝、泻下、延缓衰老等治疗作用已得到了临床广泛应用和充分肯定,被称作中药"四大金刚"之一[2].
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枯否细胞在酒精性肝病发病中作用的研究进展
酒精是一种常见的肝脏毒物,过度饮酒会导致肝脏发生脂肪变性、坏死和再生,引起酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD).ALD早期表现为可逆性的酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver,AFL),并可逐渐进展为酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化、甚至肝癌.在欧美发达国家,酒精一直是引起肝脏疾病的重要因素;在我国,ALD的发病率呈现逐年增高趋势,已成为不可忽视的公共卫生问题[1].流行病学调查显示,几乎所有的重度饮酒者都会出现脂肪肝,其中10％～35％会发展为酒精性肝炎,10％ ～ 20％会发展为酒精性肝硬化.ALD发病分子机制复杂,目前尚无有效防治药物.尽管早期出现的AFL具有一定的可逆性,但部分AFL患者即使戒酒仍然会向重度ALD进展[2].
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修复DNA双键断裂损伤的NHEJ分子机制研究进展
DNA损伤有碱基损伤和单链断裂、双链断裂(Double strand breaks,DSBs)等多种形式,其中以DSBs损伤为严重.电离辐射(ionizing radiation,IR)、抗癌药物等都能诱发DNA发生DSBs[1].损伤的DSBs若不能被及时修复,会引起染色体断裂、缺失、重排或倒置等现象.因此,DSBs的有效修复对维持基因组的稳定性、保证细胞存活以及抑制肿瘤的发生发展均具有重要作用.在哺乳动物细胞中,DSBs损伤修复有2种主要的形式:同源重组(homologous recombination,HR)和非同源末端连接(nonhomologous end joining, NHEJ) [2].
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ECVAM验证的生殖发育毒性测试替代方法及其改进
生殖发育毒性试验可用来评估化学物的暴露对生殖和发育过程的危害和风险,对其进行优选、筛查和标记.现有生殖发育毒性评价方法是根据大剂量动物毒性的阳性结果推断风险.随着动物福利3R原则的推进以及大量新化合物的涌现和待筛选,各种生殖发育毒性评价的替代方法应运而生[1-2].替代方法被认可和采纳需要有效性验证,现有生殖发育替代试验的验证工作主要是由欧洲替代方法验证中心(European Centre for the Validation of Alternative Method,ECVAM)完成的,到目前为止,通过验证的方法只有胚胎干细胞试验(Embryonic Stem Cell Test,EST)、微团检测法(Micromass,MM)和全胚胎培养技术(WholeEmbryo Culture, WEC) .
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氨基酸光敏消毒液的安全性评价
光动力抗菌化学疗法(Photodynamic Antimicrobial Chemotherapy,PACT)是光动力疗法在抗菌中的应用,其利用光敏剂与特定波长的光产生的自由基或单线态氧杀灭多种细菌.由于所产生的自由基具有较强的化学反应活性,因此能在较短时间内清除致病菌,不发生耐药性.同时自由基的扩散距离很短,在＜ 100埃之内就被灭活,能避免对毗邻宿主组织的损害.因此光动力消毒技术被认为是传统抗菌处理的安全替代法,有望成为应对医疗机构院内感染的新方法.PACT对各种难治性感染具有不错的疗效[1],如口腔内的细菌和真菌感染、皮肤感染、骨髓炎和幽门螺杆菌的感染等.
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氧化型染发剂毒性的初步研究
当今世界许多国家已进入了老龄化社会,中国老年人口已占国内总人口的10％,约1.3亿,染发剂作为老年人护发用品的市场之大是显而易见的.同时许多年轻人也将改变发色作为一种流行时尚,因此,染发剂有着巨大的发展空间和潜在的市场,其使用数量和品种已日益增加.这些染发剂在美化生活的同时,也给健康与环境带来了一定影响,染发剂致过敏性接触性皮肤、眼部损伤的病例也多有报道.
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利用Toxtree平台预测中草药重要成分的毒理学关注阈值
目的 通过对中草药重要成分进行毒理学关注阈值(Threshold of toxicological concern,TTC)预测,以建立针对中草药成分毒性筛选和危险评定方法.方法 利用本研究已建立的中草药重要成分的QSAR预测毒性数据库,Toxtree平台中的Cramer决策树,扩展的Cramer决策树和Krose TTC决策树3个软件预测中草药重要成分的TTC.结果 本研究无法获得暴露数据,只能得到中草药重要成分的TTC值,因此简化了Krose TTC决策树.对984个中草药重要成分进行TTC预测,发现共有255个中草药成分具有遗传毒性结构预警,预测的TTC为每人0.15 μg/day;共有729个中草药成分无遗传毒性结构预警,预测的TTC分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三类,每类分别有141、9、579个,对应的TTC分别为每人1 800、540和90 μg/day.对具有代表性的黄酮类化合物的无遗传毒性的Ⅲ类各化学物进行列表分析.结论 TTC方法可对暴露量低或者缺乏毒性资料的中草药重要成分进行毒性预测,为危险评定提供有价值的初步信息,并可评价进一步试验的优先性.
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中草药重要成分的QSAR预测毒性数据库的建立
研究建立的中草药重要成分的QSAR预测毒性数据库,共包括984个中草药重要成分.数据库分为4个子库:基本化学信息子库,化学结构式图子库,毒性实验数据子库和毒性QSAR预测数据子库.研究利用多种公开的和商业QSAR预测软件,预测多个终点:经口急性毒性、慢性毒性、致癌性(遗传毒性和非遗传毒性)、致突变性(Ames试验和骨髓微核试验)、发育毒性及毒理学关注阈值(TTC).研究将对中草药成分的毒性QSAR预测进行可靠性评价.研究将对中草药成分的毒性预测方法进行探索,以促进中草药的毒性识别和中药现代化.
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(Q)SAR方法在毒性预测中的应用和进展
1 基本概念定量结构活性关系(QSAR)模型是研究化学物的分子结构特性与对人类健康和生态系统生物效应的定量相关性.结构-活性关系(SAR)是研究化学物分子结构与有/无生物活性的定性关系(即关联).通常使用(Q) SAR表达这两种情况.当对性质建模时,即定量结构-性质关系,用QSPR表示.
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毒理学硕士研究生科研创新与实践能力培养浅析
毒理学是研究环境因子(主要是外源性化学物,也包括物理因素或生物因素)对生物体和生态系统的损害效应及其作用机制,以及预防、救治或改善措施的综合性学科.在我国毒理学是一门古老的学科,早在炎帝时代就有"神农尝百草,一日而遇七十毒"的记载.现代毒理学在我国已有半个世纪的发展历史了.自上个世纪50年代起,我国先后建立了工业毒理学、环境毒理学、食品毒理学等分支学科,在教学、科研等基础理论研究方面奠定了我国现代毒理学的根基.在学科设置方面,"卫生毒理学"是在预防医学一级学科下的二级学科.从90年代中期至今是我国毒理学的快速发展期,为了满足日益增长的社会发展和人们健康事业的需求,应用毒理学的技术和理论应运而生.
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2005 | 01 02 03 04 |
| 2004 | 01 02 03 04 |
| 2003 | 01 02 03 04 |
| 2002 | 01 02 03 04 |
| 2001 | 01 02 03 04 z1 |
| 2000 | 01 02 03 04 |
| 1999 | 01 02 03 04 |
